[发明专利]氨基葡萄糖修饰的二氧六环衍生物、其制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基葡萄糖修饰的二氧六环衍生物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及上述化合物在制备治疗抗炎药物中的用途。

背景技术

抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物。另一类是非甾体抗炎药如阿司匹林、保泰松等。

甾体类抗炎药其化学本质是天然或人工合成的糖皮质激素。1949年Hench等人首先用可的松治疗关节炎、风湿病等，虽发现其具有强大抗炎作用，但其副作用严重，尤其在大剂量应用时，不仅可能产生依赖性，而且能引起肾上腺皮质功能衰退。现在更常用的非甾体类抗炎药都有各自抗炎或是解热镇痛的作用特点，并且大都在一定程度上减轻了不良反应，但其副作用依旧明显，特别是胃肠道的毒性反应，人们希望能研制出不良反应小的抗炎的药物。

二氧六环是一类非甾体抗炎药物，早在1976年德国科学家Moellar，Hinrich等人（Ger.Offen DE 2526675）就提出含有1,3-二氧六环类化合物在化妆品中的应用具有减轻或抑制炎症的作用。

美国科学家Jiang，Jack B.等人（PCT Int.Appl.WO9410161 1994）报道了1,3-二氧六环-5-氨基化合物及其衍生物具有蛋白激酶C（PKC）的抑制作用。它对治疗肿瘤、再灌注损伤、心脏缺血/再灌注损伤和炎症有效。

最近有研究报道，PKC抑制剂的类似结构中，1,3-二氧六环衍生物可以通过抑制人类中性粒细胞和肿瘤细胞的增殖和炎症起到抗炎、抗肿瘤和保护缺血再灌注损伤的作用。该研究指出，1,3-二氧六环，1,,3-二氧七环，1,3-二氧八环中，二氧六环的活性最好。

氨基糖广泛的分配在生物体中。氨基葡萄糖是最普通的氨基糖，通常以N-乙酰化形式存在，是糖蛋白的天然组分，随着年龄的增加体内合成氨基葡萄糖的能力减少，导致老年性骨关节炎（McDevitt,C.A.;Muir,H.J.Bone Joint Surg.B 1976,58,94-101）。氨基葡萄糖硫酸盐和盐酸盐本身是一种药物且无毒，能够促进损伤的软骨修复。自从1969年W.Bohne报道氨基葡萄糖能作为缓解骨关节炎药物，氨基葡萄糖受到极大的关注(Kelly,G.Altern.Med.Rev.1998,3,27-29)。氨基葡萄糖具有抗氧化和抗炎活性，在正常人体骨关节软骨细胞阻断NO产生。氨基酸不仅具有结构多样性的支链而且能够改善化合物的药代动力学，氨基酸的引入可以增加水溶性。发明人认识到，氨基葡萄糖与1,3-二氧六环化合物都是具有多种活性的天然产物，通过氨基葡萄糖和氨基酸与1,3-二氧六环的偶联，对1,3-二氧六环结构修饰，试图寻找新的具有更好活性的1,3-二氧六环的衍生物。从结构的关联应当可以拓展到生物活性的关联。

发明内容

一方面，本发明提供一种通式（I）化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自H、苄基、苯甲酰基或C_1-10烷酰基，和

R₂选自H、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_6-14芳基或C_5-14杂环基，其中所述烷基任选被C_6-14芳基或C_5-14杂芳基取代。

优选地，R₁选自氢、苄基或乙酰基；

R₂选自H或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被苯基或吲哚取代。

本发明优选下列化合物或其药学上可接受的盐：

另一方面，本发明提供一种制备通式（I）化合物的方法，包括以下步骤：

1)在盐酸存在下以二氯甲烷为溶剂将1,1,3,3-四甲氧基丙烷和2,2-二甲基-1,3-丙二醇反应生成2-(2,2-二甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3-二氧六环;

2)在2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯存在下于乙腈和水的混合溶剂中，将2-(2,2-二甲氧基-乙基)-5,5-二甲基-1,3-二氧六环转化为通式（II）的2-乙醛基-5,5-二甲基-1,3-二氧六环;

3)将氨基葡萄糖进行选择性保护，然后与叔丁氧酰氨基酸偶联得到通式（III）的化合物;