[发明专利]一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

近年来，硼的酸和酯化合物作为蛋白酶体的抑制剂表现出多种药用生物学活性，具有特殊的前途。硼酸肽类化合物是现阶段最重要的蛋白酶抑制剂。一些研究已明确表明它有较好的蛋白酶体抑制活性和选择性，主要抑制核心蛋白酶20S中类糜蛋白酶的活性，其中硼替佐米就是最重要的硼酸肽类化合物。

硼替佐米(Bortezomib)，商品名：万珂(Velcade)，化学名称为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，具有如下结构式：

硼替佐米(Bortezomib)在人肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗癌活性，是一种治疗多发性骨髓瘤的二肽硼酸类化合物。Richardson等人(New Engl.J.Med.，348:2609，2003)公开了硼替佐米的第二阶段研究结果，其表明硼替佐米能有效治疗复发和难治的多发性骨髓瘤。2003年美国食品药物管理局(FDA)批准了Millennium制药公司硼替佐米用于先前接受过两个以上方案治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年硼替佐米也在欧洲获得批准。2005年9月在我国上市，成为第一个上市的蛋白酶抑制剂类药物。这种由美国强生公司和千禧药品进一步研发的蛋白体抑制剂，尽管目前只限于血液系统的第2大恶性肿瘤骨髓瘤，但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法，其作用机理也应该适用于其他癌症。2008年美国FDA批准了Millennium制药公司硼替佐米的补充新药申请(sNDA)，此项补充新药申请将本品的治疗范围扩大到所有接受过1次或以上治疗的多发性骨髓瘤患者。

关于硼替佐米的合成路线主要有如下几种：

1）专利文献WO2005097809A2公开了以下合成路线

上述合成路线以2-甲基丙烷硼酸为原料，以(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇为手性配体缩合形成硼酸酯，然后在路易斯酸例如二氯化锌催化下，进行氯亚甲基的重排插入反应，接着进行胺基的亲核取代反应，脱胺基保护基三甲基硅基，接着和氨基酸进行偶联，最后和哌嗪酸偶联得到硼替佐米。

2）期刊Journal of Medicinal Chemistry，2009，52，4192～4199报道了以下合成路线：

此路线是先将蒎烯氧化(该步需使用剧毒催化剂四氧化锇)，再以二氯甲烷为起始反应物经酯化、取代、构型选择等得到重要的活性中间体(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯盐酸盐，再由化合物和氨基酸缩合物经缩合、硼酸化得目标产物，纯化后得到纯的硼替佐米。

此外，专利文献CN200680004689公开了具有如下通式的蛋白酶体抑制剂

其中制备上述通式蛋白酶体抑制剂的中间体为(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯盐酸盐。

专利文献CN200810022815和CN200810235724报道了具有如下通式的肽酸、二肽酸及其酯类化合物：

专利文献CN200910147292公开了具有如下通式的三肽酸及其酯类化合物：

制备上述通式化合物的中间体均是(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯盐酸盐。

可见，(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐不仅是合成硼替佐米的重要中间体，也是合成其它硼酸肽类化合物的重要中间体。且现有文献报道的关于(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯的合成都是通过六甲基二硅氮烷实现上氨基，该方法不仅存在合成条件苛刻（需在-78℃反应），而且六甲基二硅基胺等硅烷类试剂价格昂贵，选择性差、收率较低，不利于工业化生产及后续的硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的制备，因此，有必要研究一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法，以满足后续的硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的工业化生产要求。

发明内容

针对现有技术所存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供一种制备(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯及其盐的方法，以满足后续的硼替佐米或其它硼酸肽类化合物的工业化生产要求。