[发明专利]一种含有奥美拉唑的颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有奥美拉唑的颗粒及其制备方法。

背景技术

一般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，有时简称为溃疡。原本消化食物的胃酸（盐酸）和胃蛋白酶（酶的一种）却消化了自身的胃壁和十二指肠壁，从而损伤黏膜组织，这是引发消化性溃疡的主要原因。近年来的实验与临床研究表明，胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃粘膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节。胃排空延缓和胆汁反流、胃肠肽的作用、遗传因素、药物因素、环境因素和精神因素等，都和消化性溃疡的发生有关。

奥美拉唑为第一代质子泵抑制剂，由阿斯利康研发，最早于1987年在瑞典上市。由于该药对酸不稳定，可被胃酸迅速降解，所以最初被开发为肠溶制剂，直到2004年6月，美国率先批准了奥美拉唑碳酸氢钠的常释制剂，即Santarus公司开发的复方奥美拉唑口服干混悬剂（奥美拉唑/碳酸氢钠），商品名：Zegerid^?，规格为20mg/1.68g（奥美拉唑/碳酸氢钠），在该制剂中碳酸氢钠取代肠溶包衣发挥防止奥美拉唑于吸收前遇酸降解的作用，适用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病的短期治疗以及已愈合糜烂性食管炎的维持治疗。2004年12月，美国又批准了规格为40mg/1.68g的复方奥美拉唑口服干混悬剂，并增加适应症用于良性胃溃疡的短期治疗和降低危重患者上消化道出血的风险。在复方奥美拉唑口服干混悬剂成功用于临床的基础上，2006年2月和3月，美国FDA又分别批准了奥美拉唑碳酸氢钠胶囊（奥美拉唑/ 碳酸氢钠）和复方奥美拉唑咀嚼片（奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁），胶囊的规格为20mg/1.1g和 40mg/1.1g，咀嚼片的规格为20mg/0.6g/0.7g和 40mg/0.6g/0.7g，均适用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病、良性胃溃疡的短期治疗以及已愈合糜烂性食管炎的维持治疗。

美国Santarus公司开发的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊是常释制剂，其奥美拉唑采用的是稳定的A晶型。抗酸剂碳酸氢钠可迅速中和胃酸，升高胃内pH值，从而取代肠溶包衣的保护作用，防止奥美拉唑在被吸收前遇酸降解。由于奥美拉唑在酸性环境下易降解，所以为了保持其服用后的药理活性，通过在制剂中加入微粉化的抗酸剂，从而迅速提高胃液pH值以减少胃酸对奥美拉唑的破坏，见专利申请新型取代的苯并咪唑剂型及其应用方法（CN 1551768）。Santarus公司另一个相关专利NOVEL SOLID DOSAGE FORMULATIONS FOR THE IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE （GB2459393），先将处方量的微粉化奥美拉唑与处方量约一半的碳酸氢钠混合，然后再加入剩余量的碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；混匀，用自动胶囊充填机充填适量剂量。即采用直接混合法制备复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊。经试验证明，上述直接混合制备方法均不适用于奥美拉唑不稳定晶型B型、AB混晶、C晶，采用上述方法所得产品经影响因素高温60℃试验及加速试验，结果发生了主药降解变色。

目前国内上市的奥美拉唑大多是肠溶制剂，采用肠溶包衣保护药物免遭胃酸破坏，但其肠溶衣延缓了药物对胃酸的初始抑制作用、起效慢、工艺复杂、成本较大。

文献奥美拉唑胃溶速释片的制备及处方研究（药学进展，2007，（12））及专利WO/2005/115474采用奥美拉唑微囊化制备工艺制备速释奥美拉唑制剂。整个制备过程复杂，不易控制。

专利WO2008067037要求保护一种包含质子泵抑制剂（其中包括奥美拉唑）、抗酸剂（其中包括碳酸氢钠）、亲水性润滑剂及其他成分的固体药物组合物。在权利要求书中说明该组合物的制备方法，采用湿法制粒或直接混合填充胶囊。湿法制粒会导致主药奥美拉唑在工艺过程中即发生降解变色，直接混合填充胶囊会使奥美拉唑不稳定晶型在高温60℃试验及加速试验条件下发生降解变色，在贮存期间发现降解产物明显增多，不能满足本品的质量要求。

据报道，奥美拉唑有A、B、C、 D、E五种晶型，A晶型及B晶型临床已广泛使用。据专利文献报道，虽然A型稳定性大于B型，但目前市场上能够购得的奥美拉唑原料基本上是AB混晶或 B晶为主，少量C晶。因此，我们针对AB混晶型、B晶、C晶进行复方制剂的研发。我们在研究过程中发现： 奥美拉唑AB混晶型、B晶型、C晶型以现有技术所制制剂高温稳定性不佳、易降解变色、贮存期间降解产物明显增多。

发明内容