[发明专利]体内相转变肿瘤靶向纳米泡及其制备方法和用途

说明书

发明领域

本发明内容属于生物医药技术领域。涉及一种体内相转变肿瘤靶向纳米泡及其膜制备方法和用途，纳米泡采用预复乳-中空膜管乳化方法制备，可用于肿瘤病灶的超声成像、MRI成像诊断以及肿瘤的靶向治疗，是一类诊疗一体化的新型多功能影像学纳米对比剂。 

背景技术

微泡是一类能够显著增强医学超声检测信号的超声成像对比剂，微泡内气体和周围活体组织之间高的声阻抗差使微泡产生强反射，导致血液中的背向散射增强（在彩色和频谱多普勒模式下可高达27dB），从而达到增强超声图像效果的目的（JM Correas,et al.Ulreasound contrast agents:properties,principles of action,tolerance,and artifacts.Eur.Radiol.,2001,11:1316-1328.）。第一代微泡超声成像对比剂是含有自由气泡的生理盐水或乳液，以空气或氧气为主要成分，由于自由气体扩散很快而迅速失去声反射性，使其应用范围受到限制，仅能短暂地在右心系统超声显影。第二代微泡超声成像对比剂是以内部包裹空气的人血清白蛋白微泡和糖类微泡为代表，采用超声声振法制备，由于微泡外以固化的人血清白蛋白或糖类物质包膜，具有一定的稳定性，可实现左心系统超声显影，从而具有临床实用价值并实现商品化。1993年和1994年，Molecular Biosystems公司的 包含空气声振白蛋白微泡产品首先在日本和美国上市，先灵葆雅公司包含空气的糖类微泡 和 产品也随后上市。但是，第二代微泡超声成像对比剂存在超声增强效果弱、血循环中持续时间短等缺点，2000年后逐渐退出市场。近十年来，随着表面活性剂、磷脂、 聚电解质等新型微泡包膜材料和低扩散系数惰性气体（如氟碳类气体、氟硫类气体等）的应用，出现了第三代微泡超声成像对比剂。这类微泡较第二代微泡产品血液循环系统的稳定性有了一定提高，超声声波反射性能更强，可通过冠脉循环实现心肌超声显影。这类产品有Molecular Biosystems公司的 先灵葆雅公司的 Bracco公司的Sono 以及ImaRx Pharmaceutical公司的 Sonus Pharmaceutical公司的 等产品。 

上述商品化的微泡超声对比剂一般采用冷冻干燥等方法将包膜材料制成粉末，再向包装瓶内灌充惰性气体，使气体渗透到包膜材料粉末的空心结构中。使用时向瓶中注入注射用水，进行机械振荡产生微泡。这种制备方法难以准确控制微泡粒径大小，粒径分布非常宽，导致声衰减明显，微泡血液循环时间短，体内有效超声增强时间有待进一步延长。而且，上述微泡超声成像对比剂均为微米尺度（1~10μm），属于血池显影，仅对血管丰富的器官有较好的显影增强效果，无法穿越血管内皮进入组织间隙，增强血管外病灶组织超声显像效果。 

近年来，纳米尺度含气微泡—纳米泡作为新型超声成像对比剂的研究引起人们的重视。纳米泡具有纳米尺度的粒径，可以穿越血管内皮进入组织间隙，使血管外靶组织（如肿瘤组织）显像成为可能。中国发明专利“超声敏感载药纳米泡，200810166862.6”公开了一种超声敏感载药纳米泡，但其实质上是采用透析法结合超声共振法制备的载氟碳化合物的聚合物胶束，并不是真正意义上的包膜纳米泡，且没有动物在体试验或细胞试验数据证明其作用效果。中国发明专利“一种多功能超声造影剂及其制备方法，201010505467.3”公开了一种能够增强超声、CT和MRI成像的含壳核结构纳米粒的脂质乳剂，但其实质是载液体氟碳化合物和纳米磁球的脂质乳剂，不是真正意义上的包膜纳米泡，也不具有靶向性。该脂质乳剂采用传统的薄膜水化-分散乳化-超声制备工艺，难以准确控制粒径，粒径分布宽，制备工艺重现性差。中国发明专利“超声磁共振联合造影剂及其制备方法，200610097375.X”公开了一种包载常规磁共振磁 造影剂和氟碳气体的高分子微球，采用超声波声振空化法制备，其粒径为1~5μm，未给出粒径分布数据。其靶向修饰只是简单的物理混合过程，同样也没有动物在体试验或细胞试验数据证明其作用效果。