[发明专利]抗脑卒中药物匹诺塞林的两种代谢产物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体为匹诺塞林-7-O-β-D-葡糖糖醛酸与匹诺塞林-7-O-磺酸钠的合成方法。

背景技术

匹诺塞林（pinocembrin）化学名为2,3-二氢-5,7-二羟基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。匹诺塞林具有多种生物活性，如治疗心脑血管疾病，抗菌、抗原虫、抗诱变、抗氧化、睾丸酮5α-还原酶抑制活性、葡糖基转移酶抑制活性、抑制肥大细胞及中性粒细胞分泌活性、抗肿瘤活性和局麻活性等(杜冠华等，CN 1695608；Guang,H.M.,Du G.H.,European Journal of Pharmacology，542(1-3),77-832006..Brown Matthew J.et.al.Electronic Journal of Environmental,Agricultural and Food Chemistry，5(2),1265-1277,2006)。目前，正在将匹诺塞林作为脑卒中药物进行研究。

匹诺塞林在人体代谢有多种途径，最有可能的为葡糖糖醛酸化与磺酸酸化两种途径，本发明以匹诺塞林为起始原料分别合成了匹诺塞林-7-O-β-D-葡糖糖醛酸与匹诺塞林-7-O-磺酸钠，可为匹诺塞林的人体代谢研究提供依据。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可行的匹诺塞林-7-O-β-D-葡糖糖醛酸与匹诺塞林-7-O-磺酸钠的合成方法。

匹诺塞林-7-O-β-D-葡糖糖醛酸的合成方法，其特征在于：

(a)用乙酰基将匹诺塞林2中的羟基进行乙酰化得到全乙酰基保护的匹诺塞林3：

其中，匹诺塞林与乙酸酐的摩尔比为：1:2-1:16，优选为：1：16；

反应控制温度为10-100℃，优选为70℃；

反应时间1-12h，优选为3-4h。

(b)全乙酰基保护的匹诺塞林3在碱的作用下选择性水解为化合物4：

步骤（b）的碱优选为无机碱、或有机碱-酸混合溶液；优选的碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。优选的有机碱-酸混合溶液选自咪唑/盐酸水溶液。优选是咪唑/盐酸水溶液；

优选的溶剂选自四氢呋喃；

反应温度为0-50℃，优选室温；

反应时间为1-10h，优选2h。

(c)化合物4在有机碱中与三-O-乙酰基-α-D-溴代葡糖糖醛酸甲酯反应得到化合物5：

其中，化合物4与三-O-乙酰基-α-D-溴代葡糖糖醛酸甲酯的优选的摩尔比为1:1-1:3，更优选的摩尔比为1:2；

反应优选的溶剂有机碱，优选的有机碱选自喹啉、吡啶，进一步优选的溶剂选自喹啉；

反应优选在催化剂存在的条件下进行，优选的催化剂选自为氧化银或碳酸银；

反应优选在除水剂存在的条件下进行，优选的除水剂选自无水硫酸钙、分子筛；

反应条件优选在N₂保护的条件下进行；

温度为0-25℃，优选10℃；

反应时间为1-72h，优选36h。

(d)5通过碱水解得到终产物I:

其中，优选的碱为无机碱，进一步优选的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。

溶剂为甲醇/水；

反应条件优选为N₂保护；

反应温度为室温，

反应时间约4-5h。

优选的制备路线如下：

匹诺塞林-7-O-磺酸钠的合成方法，其特征在于：

其中，磺化试剂为氯磺酸，

反应优选的溶剂有机碱，优选的有机碱选自喹啉、吡啶，进一步优选的溶剂选自吡啶；

反应条件优选在N2保护的条件下进行；

反应温度0-70℃，优选0-25℃。

反应时间1-120h，优选48-96h；

反应完成后中和过量的氯磺酸，优选的中和试剂选自NaHCO₃溶液，调节pH为8-10，优选是pH为9。

具体实施方式