[发明专利]含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。涉及通式(I)所示的含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物，及其药学上可接受的盐及其异构体，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗糖尿病，非胰岛素依赖性的糖尿病中的应用，尤其是在抑制DPP-IV方面的用途。

背景技术

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患者的主要表现为高血糖。持续的高血糖会导致许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等。目前，全世界约有2.46亿人患有2型糖尿病，预计在20年内患者数目将达到3.8亿[徐斯盛.新型抗糖尿病药物的研究进展.中国药科大学学报.2011,42(2):97-106]。糖尿病已成为继心血管病和癌症之后威胁人类健康的第3号杀手，其中，2型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90%以上。临床常用的抗糖尿病药物有胰岛素、双胍类、磺酰脲类、糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，但治疗效果各有局限性，均有不同程度的不良反应：如胰岛素可增加体重并增加低血糖风险，同时每天注射用药，患者依从性较差；双胍类虽然作为2型糖尿病的一线用药，但有消化道不良反应，肾功能不全者可能引起乳酸酸中毒[Duez H,DPP-4inhibitors in the treatment of type 2 diabetes[J].Biochem Pharm,2012,83:823-832]。

胰高血糖素样肽1(GLP-1，glucagon-like peptide-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，glucose-dependent insulinotropic polypeptide)在血糖升高时可以促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，同时还能刺激胰岛素基因表达，促进胰岛素合成以及β细胞的增殖，二者在体内血糖调节过程中发挥着重要作用。而内源性GLP-1和GIP在体内能被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)迅速降解而失活，半衰期很短。DPP-IV抑制剂可增加血液中内源性GIP和GLP-1的浓度，从而能有效促进胰岛素分泌，在降低血糖的同时具有保护β细胞功能的作用，且不会引起低血糖和体重增加的副作用，因其作用靶点明确，已成为治疗2型糖尿病药物的研发热点。

随着对DPPs家族尤其是对DPP8和DPP9的深入研究，由于DPP8、DPP9和DPP-IV在蛋白结构和底物类型上都有一定的相似性，当DPP-IV抑制剂的选择性较差时，同时作用于DPP8/9会产生例如秃头症、血小板减少症及贫血等严重的副作用[Havale SH,Medicinal chemistry approaches to the inhibition of dipeptidyl peptidase-4 for the treatment of type 2 diabetes.Bioorg Med Chem Lett,2009,17:1783-1802],[Salvatore T,Progress in the oral treatment of type 2 diabetes:update on DPP-IV inhibitors.Curr Diabetes Rev,2009,5(2):92-101]。因此，DPP-IV抑制剂必须具备对DPP-IV单一靶点的高选择性，以免影响其它DPPs的正常生理功能，这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发的难点和关键点。

因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临床治疗的需求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且活性强的选择性DPP-IV抑制剂。本发明人发现，含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物对DPP-IV具有较强的抑制活性和选择性，从而提供了一类结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂，可用于糖尿病的预防和治疗。本发明基于以上发现而得以完成。

发明概述

为此，本发明第一方面提供式(I)所示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，

其中，