[发明专利]一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法

说明书

技术领域    

本发明涉及糖化合物领域，具体涉及一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法。

背景技术   

2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯是一种常用的医药中间体，它是一种抗乙肝病毒药的片段。

2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯（以下简称内酯），分子式:：C₆C₁₀O₅，分子量: 162.14，结构式如下：                                                

 上述结构的内酯制备可由D-果糖（R.L.Wistler,《Methods Carbohud Chem.>>,1963,2,484-485》为原料,产率在10%左右，该路线用的是剧毒试剂氰化钠，危险性很高，并且得到的产物为2号碳上的两种异构体产物，分离麻烦。

    或是以D-葡萄糖为原料（Yang, B.Y.; Montgomery,  R. Carbohydr. Res. 1996,280,27-45）, 首先是将D-葡萄糖转化为D-果糖，然后经过一系列的转化才能得到目标产物，产率仅为0.4%，不适合大规模的生产。

或是以2,3-O-亚异丙基-D-甘油醛为原料（F.J.Lopea-Herrera,J. Carbohyd. Chem.1994,13(3),767-775）, 首先是将甘油醛与格式试剂进行反应，得到的产物与氰化钠进行反应得到目标产物，第一步格式试剂的反应需要超低温（-78℃），对设备的要求较高，并且费用也不菲，第二步需要用到剧毒物质氰化钠，操作危险性高。

或由乙基-2-C-D-核糖酸酯为原料（F.J.Lopez Aparicio, Carbohyd. Res.,1984,129,99-109进行合成，该方法所用的原料与上述方法所用原料相比，比较昂贵，且需要从其他起始原料进行制备，费用较高。

综上所述，上述方法都存在着反应路线较长，产率低，操作麻烦，不能工业化大生产，并且反应过程中要用到多种有机溶剂进行反应，甚至是剧毒溶剂，即使能大量生产也将会对环境造成污染、操作不慎就会发生危险等缺点，限制了这些制备方法的大规模应用，从而进一步限制了。

发明内容   

为了解决以上合成2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯反应路线较长，产率低，操作麻烦，不能工业化生产、使用多种和大量甚至剧毒有机溶剂的问题，本发明提供了一种合成路线简单、产率高、易于工业化大生产、只使用一种有机溶剂的2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法。

本发明是通过以下措施实现的：

一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的制备方法，包括以下步骤：

（1）将D-果糖用水溶解得水溶液；

（2）向步骤（1）得到的水溶液中加入氧化钙，加入的原则为保持温度在20-35℃并保持水溶液的液体状态，加完后反应一段时间；

（3）反应完毕，调节体系pH为2.2-2.5即得产物溶液。

所述的制备方法，对步骤（3）得到的产物溶液进行后处理。

所述的制备方法，步骤（2）中D-果糖与氧化钙的摩尔比为1:1-1.5。

所述的制备方法，步骤（1）中加入D-果糖之前，向水中通入氩气，做氩气保护。

所述的制备方法，步骤（2）加完氧化钙后，反应8-12小时，升温在45-55℃之间，继续反应10-14小时。

所述的制备方法，产物溶液的后处理过程包括将产物溶液过滤、第一次浓缩、萃取、干燥、第二次浓缩、结晶、离心洗涤，即得2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯晶体。

所述的制备方法，萃取步骤包括两次萃取，第一次萃取使用的萃取剂为质量比为3:22的NaCl和丁酮的混合物，第二次萃取使用的萃取剂为丁酮。

所述的制备方法，第一次萃取时使用的萃取剂中丁酮的量与第一次浓缩后的浓缩液的体积比为1:1；第二次萃取时使用的丁酮的量与第一次萃取时丁酮的量相同。

所述的制备方法，第二次浓缩后控制浓缩液的LOD值为40-45%。

所述的制备方法，结晶操作步骤为降温至20℃，搅拌1小时后，继续降温至5-10℃，搅拌3小时。

本发明的有益效果：