[发明专利]一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品，是一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法。

背景技术

替卡格雷是一种选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。而替卡格雷最关键的中间体是4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，目前制备该中间体的方法一般为两种，路线1：

这种方法的不足在于：采用的1-碘代丙烷价格昂贵，成本较高；直接采用大量发烟硝酸（中间体与发烟硝酸摩尔比为1:21）进行硝化，发烟硝酸浓度为98%，不加任何试剂直接硝化，不仅用量大，而且危险性极高，并且会破坏4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，副反应增多，从而导致产率降低；以三氯氧磷加热回流进行氯代，反应温度高，副反应多，需色谱分离提纯，需要大量的溶剂和较长时间的洗脱，导致制备周期长，工作量大，收率较低；路线2：

这种方法的不足在于：采用的1-碘代丙烷，甲基吡咯烷酮和铂碳催化剂价格昂贵，成本较高；偶氮化和加压加氢还原等反应条件要求苛刻，产率和纯度也难以保证，产物后处理复杂，不利于大规模工业生产。并且，上述两种方法均难适用于工业化生产，进而导致替卡格雷的生产成本高，并使售价较难降低，给患者带来较重的经济负担。

发明内容

本发明的目的是提供一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，使它解决现有技术的不足，进而降低生产成本。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：

将4,6-二羟基-2-巯基嘧啶加入水中，滴加10%氢氧化钠溶液溶解后，加入甲醇和1-溴代丙烷，在40-45℃下保温反应15-20小时，冷却至室温，酸化析晶，得到4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，氢氧化钠溶液与甲醇的质量比为1：1，4,6-二羟基-2-巯基嘧啶与水的质量比为0.14：2，4,6-二羟基-2-巯基嘧啶与1-溴代丙烷的质量比为1：1.7-1.8；

将发烟硝酸加入冰乙酸中，低温下加入4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，反应完毕后，加水析晶，得到4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶与冰乙酸的质量比为1：1，4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶与发烟硝酸的质量比为1：1.3-1.4；

低温下将氯代试剂加入二氯甲烷中，分批加入4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，反应完毕后，加入饱和盐水，后处理得到4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶与二氯甲烷的质量比为1：5，4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶与氯代试剂的质量比为1：2.7-2.8； 

将铁粉加入有机溶剂中，分批加入4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，保温反应完毕后，过滤，滤液减压蒸干，加入二氯甲烷和水溶解残留物，分液，有机层减压蒸干，得到油状物，加入析晶溶剂，得到4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，还原剂与4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的质量比为1：1.6-1.7，还原剂与有机溶剂的质量比为1：3。

本发明所述的步骤中反应温度为0～5℃，反应时间为3小时。步骤中氯代试剂为五氯化磷。步骤中反应温度为-5～0℃，反应时间为2小时。有机溶剂为冰乙酸和甲醇的混合溶剂，冰乙酸与甲醇的质量比为2：1，析晶溶剂为石油醚。步骤中反应温度为60～65℃，反应时间为2小时。

所述的一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其步骤如下：

将700g 4,6-二羟基-2-巯基嘧啶加入10kg水中，搅拌下滴加10%氢氧化钠溶液5kg，控温<25℃，滴加完毕后加入5kg甲醇，1.19kg 1-溴代丙烷，于40~45℃搅拌反应过夜，冷却至室温，滴加稀盐酸调pH为2～3，搅拌1h，过滤，水洗，45℃减压干燥得到700g 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶；

将910g发烟硝酸加入700g冰乙酸中，降温至0～5℃，分批加入700g 4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，加完后搅拌反应3h，加水析晶，过滤，水洗，45℃减压干燥得到728g 4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；

化合物鉴定：MS m/z：理论值：231.03 [M⁺]，实测值：254.1[M+Na ⁺]；