[发明专利]一种N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成工艺方法，属医药，化工技术领域。

背景技术

N,5-二甲基-2-氨基噁唑是一种黄色固体，是重要的医药中间体。

现有N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成工艺，是采用以正丙醛为原料，与液溴反应，得到2-溴丙醛，然后与脲反应，生成2-氨基-5-甲基噁唑，然后与碘甲烷反应，得到N,5-二甲基-2-氨基噁唑。然而，上述工艺存在以下两点不足，其一是反应第二步产率较低，增加了生产的成本，其二是使用毒性较大的碘甲烷，对环境有危害。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。

发明内容

针对现有技术不足，本发明在以正丙醛为原料的前提下，与液溴反应生成2-溴丙醛，2-溴丙醛与1-甲基脲反应，得到N,5-二甲基-2-氨基噁唑。与现有工艺相比，此线路使反应减少一步，降低了反应的成本，提高了反应产率，同时不使用毒性大的碘甲烷，减少环境污染。 

本发明所述N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，是采用正丙醛为原料，1，4-二氧六环为溶剂，在一定温度下与液溴反应，生成2-溴丙醛，反应结束后，体系为透明澄清溶液，此溶液不经处理，在氮气保护下，与新的另一种原料在100度条件下反应16小时，经后处理，过柱纯化，得到N,5-二甲基-2-氨基噁唑。

上述N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于：所述一定温度下与液溴反应，是指反应温度温度在-20~10度进行反应。

上述N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于：所述采用新的另一种原料，是指1-甲基脲。采用1-甲基脲，可同时解决缩短反应步骤，降低反应成本和减少环境污染等问题。

上述N,5-二甲基-2-氨基噁唑的合成方法，其特征在于：所述3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的合成方法制得：取100g 2-溴-3-羟基吡啶，182g三苯基膦，71.4mL苯甲醇和1000mL二氯甲烷，降温至零度后，缓慢滴加120.7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同温度，再反应30分钟，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为3：1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到161g无色油状3-苄氧基-2-溴吡啶。然后将161g3-苄氧基-2-溴吡啶，47.7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后将11.7g双二苯基膦氯化钯和2.9g碘化亚铜分批加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，并反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到86g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶。然后将30g2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶，6g钯碳加入到500mL甲醇中，高压釜中氢化还原反应过夜，反应温度保持在80度，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到19.4g2-（3-羟丙基）-3-羟基吡啶。然后将19.4g2-（3-羟丙基）-3-羟基吡啶和200mL48%氢溴酸150度混合反应，反应完全后，碳酸钠调pH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，减压蒸馏，得1.9g纯品3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶。

上述以正丙醛，液溴，1-甲基脲等为原料合成N,5-二甲基-2-氨基噁唑的化学反应及反应式如下：

（1）2-溴丙醛的反应方程式为：

（2）反应完成后，得到透明澄清液，不进行后处理，直接与1-甲基脲的反应方程式为：

具体实施方式

实施例：

所述3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶的合成方法制得：取100g  2-溴-3-羟基吡啶，182g三苯基膦，71.4mL苯甲醇和1000mL二氯甲烷，降温至零度后，缓慢滴加120.7g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后，保持相同温度，再反应30分钟，反应完成后，体系升至室温，减压蒸掉二氯甲烷，然后加入石油醚和乙酸乙酯比例为3：1的混合溶液，有大量三苯基膦析出，减压抽滤，滤液浓缩，层析硅胶柱粗纯化，得到161g无色油状3-苄氧基-2-溴吡啶。然后将161g 3-苄氧基-2-溴吡啶，47.7g丙炔醇，177mL三乙胺和1500mL乙腈混合，然后将11.7g双二苯基膦氯化钯和2.9g碘化亚铜分批加入到反应液中，保持反应体系温度在40到45度，并反应过夜，反应完成后，减压浓缩，层析硅胶柱纯化，得到86g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶。然后将30g 2-丙炔醇-3-苄氧基吡啶，6g钯碳加入到500mL甲醇中，高压釜中氢化还原反应过夜，反应温度保持在80度，反应完成后，减压抽滤，滤液浓缩，得到19.4g 2-（3-羟丙基）-3-羟基吡啶。然后将19.4g       2-（3-羟丙基）-3-羟基吡啶和200mL48%氢溴酸150度混合反应，反应完成后，碳酸钠调pH值至10后，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后，减压蒸馏，得1.9g纯品3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶。