[发明专利]一种6-溴-8-氟-2-萘酚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种6-溴-8-氟-2-萘酚的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。

背景技术

6-溴-8-氟-2-萘酚是一种浅黄色固体，是一种重要的医药生物化工中间体。

6-溴-8-氟-2-萘酚的制备，以 1-乙酰氨基-7-萘酚为起始原料经过酚羟基上甲基保护，水解脱去氨基保护，重氮化上氟，脱甲基，然后上溴得到目标化合物。 

发明内容

本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。 

本发明提供式（6）化合物                                                。

本发明还提供由式（5）化合物

氨化制备式（6）化合物的方法

该方法是由8-氟-2-萘酚滴加溴素，反应溶剂包括但不限于水、冰醋酸、乙醚、氯苯和N,N-二甲基甲酰胺，优选冰醋酸；反应温度-5~118度，优选20~25度；反应时间2-24小时，优选5~6小时。

本发明提供由式（4）化合物

制备式（5）化合物的方法

化合物1-氟-7-甲氧基萘滴加三溴化硼脱甲基，反应溶剂包括但不限于丙酮、乙醚、二氯甲烷和氯仿，优选二氯甲烷；反应温度-20~30度，优选0~5度和室温；反应时间2-16小时，优选2~3小时。

本发明提供由式（3）化合物

制备式（4）化合物的方法

化合物7-甲氧基-1-萘胺经重氮化，加入氟硼酸上氟，所用酸包括但不限于冰醋酸、盐酸和硫酸，优选盐酸；重氮化温度-10~30度，优选5~10度；二苯醚回流时间2~16小时，优选2~3小时。

本发明提供由式（2）化合物

制备式（3）化合物的方法

该方法由N-(7-甲氧基萘-1-基)-乙酰胺与盐酸反应脱氨基保护，所用盐酸浓度0.5N~12N,反应温度，优选1N；反应温度20~120度，优选100度左右；反应时间8~24小时，优选12~16小时。

本发明提供由式（1）化合物

制备式（2）化合物的方法.

化合物1-乙酰氨基-7-萘酚通过碘甲烷上甲基，所用碱包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和吡啶，优选碳酸钾；反应温度为0~45度，优选40度左右；反应时间5~24小时，优选12~16小时。    

具体实施方式

实施例1

在5升的三口瓶中投入260克化合物（1）、920克碘甲烷、360克碳酸钾以及2.5升丙酮，机械搅拌，回流过夜，点板，反应完全，蒸去丙酮，加入2升水，乙酸乙酯萃取，重结晶得200克化合物（2）。

实施例2

在3升的三口瓶中投入200克化合物（2）和1升1N 盐酸，机械搅拌，回流过夜，点板，反应完全。用碳酸钠调pH=8，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化得109克化合物（3）。

实施例3

在3升三口瓶中投入109克化合物7-甲氧基-1-萘胺，158毫升浓盐酸和500毫升水，冷却到5～10度。把46克亚硝酸钠溶于250毫升水中，慢慢滴加到反应瓶中，搅拌约0.5小时 ，加入100毫升氟硼酸，析出绿色固体。过滤，固体依次用水、乙醇和乙醚洗涤，得黄色固体。该黄色固体溶于1.2升二苯醚，回流2～3小时。减压浓缩蒸去二苯醚，用碳酸钠溶液调PH=8，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析纯化得40克化合物（4）。

实施例4

在1升三口瓶中投入40克化合物（4）和300毫升干燥的二氯甲烷，氮气保护，冷却至零度。缓慢滴加25毫升三溴化硼。滴加完毕，室温搅拌约3小时，原料消失。反应液冷却至零度，慢慢滴加100毫升水。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得25克化合物（5）。

实施例5

在500毫升三口瓶中投入25克化合物（5），120毫升冰醋酸，滴加30克溴素。滴加完毕，室温搅拌6小时。分批加入碳酸氢钠，至基本不产生气泡为止。加入二氯甲烷，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得28克化合物（6）。