[发明专利]一种盐酸美金刚原料的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药原料合成领域，尤其涉及一种盐酸美金刚原料的合成方法。

背景技术

随着世界人口老龄化的不断增长和人民生活水平的日益提高，人均寿命也随着延长，2002年，全世界60岁以上的老年人占世界人口总数的20%，到2050年，老年人数量预计将达到世界总人口的21%。随着世界人口老龄化，老年痴呆已成为人类健康的首要问题，发病率随着人口老龄化的进展呈逐年上升的趋势。目前全世界患病人数已超过1800万，我国患病人数约有600万，是世界上患病人数最多的国家。

 盐酸美金刚是第一个治疗阿尔茨海默病（简称AD）和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA拮抗剂，是一种安全有效且具有市场前景的药物。

关于盐酸美金刚的合成，美国专利US3391142以1，3-二甲基金刚烷经溴化得1-溴-3，5-二甲基金刚烷，再在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰氨基化，经苯提取、干燥、浓缩得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，再用氢氧化钠和二甘醇进行醇解、苯提取、浓缩得到美金刚胺粗品，再进盐酸成盐、乙醇/乙醚重结晶纯化制得盐酸美金刚。但该方法在溴化的时候采用加热溴代，反应缓慢，而且需要加热比较危险；在乙腈和浓硫酸的作用下进行乙酰氨基化，温度难控制，容易发生爆沸的危险；用氢氧化钠和二甘醇进行醇解，成本较昂贵。而且该方法呢乙酰氨基化和重结晶过程中使用乙腈、苯、乙醚等对环境及人体有较大危害的试剂。

中国专利CN03132331.6中公开的合成方法，1,3-二甲基金刚烷用叔丁基氯三氯化铝在环己烷中氯代，反应时间长，氯代难完全，得率低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全性高、得率高、反应过程简单的盐酸美金刚的合成方法。

为了解决背景技术中存在的问题，实现上述发明目的额，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸美金刚的合成方法，采用1,3-二甲基金刚烷作为起始物，经溴代、乙酰胺化、醇解和盐酸酸化制得，溴代时，加入无水三氯化铝作为催化剂，在室温20℃~25℃下反应，反应完毕后，经亚硫酸氢饱和溶液、水和饱和食盐水洗涤后，得到1-溴-3,5-二甲基金刚烷。

醇解时，加入氢氧化钠、水和甘油，在80℃~140℃下进行醇解反应。

一种盐酸美金刚的合成方法，包括如下工艺步骤：

（1）在三口瓶中加入1,3-二甲基金刚烷和无水三氧化铝，搅拌至无固体无水三氧化铝颗粒，冰水浴降温至20℃~25℃，保持温度缓慢滴加液溴，滴加完毕后继续保温搅拌，气相检测反应基本完成后，依次加入水、饱和亚硫酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，得油状物即1-溴-3,5-二甲基金刚烷；

（2）三口瓶中加入1-溴-3,5-二甲基金刚烷、乙酰胺，油浴温度100℃~140℃，保温搅拌反应，气相检测反应完全后反应温度降至90℃，加入水，搅拌至固体凝出，抽滤，用水洗，得到淡褐色固体即1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷；

（3）三口瓶中加入1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷、氢氧化钠、甘油、水，反应温度在100℃~140℃，保温搅拌反应，气相检测反应完全后，反应液温度降至90℃，加入水，冷却至室温，加入乙酸乙酯提取，分得乙酸乙酯层水洗，分层，再用饱和氯化钠洗涤，分层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液在室温下通入氯化氢气体，析出固体，抽滤得淡黄色固体，用500ml乙酸乙酯洗涤至中性，得到白色固体盐酸美金刚。

本发明一种盐酸美金刚的合成方法，采用 无水三氯化铝作催化剂，通过简化溴代反应，反应温和，收率高，产品纯度高，用水和甘油醇解，降低反应温度，容易后处理，成盐直接在乙酸乙酯提取液中通氯化氢析晶，简化后处理过程。

具体实施方式

 实施例：在三口瓶中加入1,3-二甲基金刚烷503g、无水三氯化铝19 g，搅拌至无固体无水三氯化铝颗粒，冰水浴降温至20-25℃，保持温度缓慢滴加液溴550g，半小时滴毕继续保温搅拌2小时，气相检测反应基本完成，依次加水200ml，饱和亚硫酸氢钠溶液150ml，饱和氯化钠200ml洗涤，分得油状物691g，收率93%，直接投下一步不用纯化。