[发明专利]一种2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。

背景技术

2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶为灰白色固体，是一种重要的生物医药化工中间体。

2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶的制备，是以5-溴噻吩-2-甲醛为起始原料，依次与丙二酸、氯甲酸甲酯和叠氮化钠反应、关环、羟基转化为氯，得到目标化合物。 

发明内容

本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。 

本发明提供式（5）化合物                                                。

本发明还提供由式（4）化合物

氨化制备式（5）化合物的方法

该方法是由2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用氧氯化磷把羟基转化为氯，反应温度0~回流温度，优选回流温度；反应时间2~16小时，优选3小时。

本发明提供由式（3）化合物

制备式（4）化合物的方法

3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酰基叠氮关环，反应溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯、二苯醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙二醇甲醚，优选二苯醚；反应温度室温~220度，优选220度左右；反应时间1~16小时，优选1~2小时。

本发明提供由式（2）化合物

制备式（3）化合物的方法

3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸、氯甲酸甲酯混合与叠氮化钠反应，反应溶剂包括但不限于丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，优选丙酮；反应温度-20~30度，优选室温；反应时间1~24小时，优选1小时左右。

本发明提供由式（1）化合物

制备式（2）化合物的方法

5-溴噻吩-2-甲醛与丙二酸反应，反应溶剂包括但不限于吡啶、丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯，优选吡啶；反应温度20~回流温度，优选回流温度；反应时间12~16小时；重结晶溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯和甲苯，优选乙醇。

具体实施方式

实施例1

在1L三口瓶中投入50克5-溴噻吩-2-甲醛、250毫升吡啶、3毫升哌啶和45克丙二酸，回流过夜，TLC显示反应完全。将反应液蒸干，倒入水中，盐酸调PH~2，粗产品用乙醇重结晶，得46克3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸。

实施例2

在1L三口瓶中投入26.2克3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酸、17.2克三乙胺以及800毫升丙酮，冰浴冷却，加入13.4克氯甲酸甲酯，室温搅拌20分钟，分批加入11.1克叠氮化钠，室温搅拌30分钟，加入200毫升水，减压蒸去丙酮，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩到约150毫升，进入下一步。

实施例3

在500毫升三口瓶中投入300毫升二苯醚，加热到150^oC，滴加约150毫升3-(5-溴-2-噻吩)- 2-丙烯酰基叠氮的二氯甲烷溶液，滴完后，温度升到220度，保温搅拌1小时，反应液冷却至室温，得18.2克2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮。

实施例4

在500毫升三口瓶中投入10克2-溴噻吩[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮和300毫升氧氯化磷，加热回流3小时。冷却至室温，把反应液慢慢加入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，得7.8克目标化合物化合物2-溴-4-氯噻吩并[3,2-C]吡啶。