[发明专利]一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，属于医药生产技术领域。 

背景技术

    阿托伐他汀（立普妥，Lipitor） 是目前全球处方量最多的降胆固醇药物，自2002年起成为全球最畅销处方药，年销售额达百亿美元。关于立普妥的五项专利近期都将陆续到期。其中本课题所涉及的立普妥钙盐专利（US 5273995） 将于2011年6月到期。目前，至2010年底，瑞辉公司的立普妥占据中国市场年销售量69.18%，年销售额达数亿元人民币。此外，市场上国产制剂主要有北京嘉林药业抢注的阿托伐他汀钙片（商品名：阿乐）和河南天方药业的托伐他汀钙胶囊（商品名：尤佳）。 

目前合成阿托伐他汀钙的主要方法为两个片段的偶联反应(如下),其中AT-9主要有如下两种合成路线: 

第一条是1992年由Butler等人，以Stetter反应为关键步骤，使得醛在催化剂作用下与α, β-不饱和酮进行1, 4加成，生成1,4-二酮。这条路线的优点是步骤比较简单，适合于工业化大生产，主要缺点是：1）关键中间体对氟苯甲醛价格比较昂贵；2）Stetter反应催化剂的选择有很多，最终发现有效的催化剂是一类噻唑类卡宾催化剂，这类催化剂不容易得到，成本又高，而且还有恶臭味，环境不友好。

  

第二类路线，则是以苯乙酰氯为原料，通过傅克反应和溴代反应合成2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮，随后对溴进行取代反应得到片段A。与第一条路线相比，其优点是：1）各步试剂便宜易得，利于降低成本; 2) 反应条件也比较温和，副产物较少；3）总产率较高。但仍然具有一些缺点，主要有：1）反应步骤较长；2）反应先要在羰基α-位上溴，最后一步取代时再脱除溴，原子经济性较差；3）反应虽然避免了使用昂贵的催化剂，但使用的液溴仍然具有刺激性和腐蚀性，在废弃物污染处理及环境保护方面仍需改善。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。 

本发明的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，包括如下步骤：将化合物A和化合物B溶解到溶剂中，其中A与B的摩尔比例为1:（1.0-1.5），加热至温度30-60℃，搅拌溶解，缓慢滴加浓酸，浓酸的摩尔数为化合物A的2-8倍；在80-110℃下反应16-36小时，反应结束后利用分水器除去反应生成的水，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，滴加石油醚重结晶，反复处理多次， 

具体反应式如下：

。

所述的溶剂为DMSO、乙酸乙酯或甲苯； 

所述的浓酸为浓硫酸、磷酸或多聚磷酸；

所述的A与B的摩尔比例为1:（1.1-1.3）；

所述的反应温度为90-100℃；

所述的反应时间为24-28小时。

本发明所用两个原料A和B相对廉价易得,该反应所用催化剂为常见酸,副反应仅为水。所得产物纯度大于98%,收率80%左右，符合环境友好和绿色化学的要求. 

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作进一步阐述。 

实施例1

将化合物A(2.3g)与化合物B(2.7g)溶解与50ml干燥的甲苯溶剂中,加热至45℃,搅拌30min,缓慢滴加3.5g浓硫酸,滴加完毕,继续搅拌30min,升温至90℃,分水器分水。反应24小时.反应结束后用水洗涤至中性,碳酸氢钠饱和溶液洗涤有机相。无水硫酸钠干燥.减压蒸除溶剂后,用50ml乙酸乙酯溶解,机械搅拌。加热至30℃,缓慢滴加石油醚150ml,得产物.重复上述重结晶步骤2次,得产物3.2g。

实施例2

将化合物A(30g)与化合物B(35g)溶解于300ml干燥甲苯溶剂中, 加热至45℃,搅拌30min,缓慢滴加50g浓磷酸,滴加完毕,继续搅拌30min,升温至90℃,分水器分水。反应26小时.反应结束后用水洗涤至中性,碳酸氢钠饱和溶液洗涤有机相。无水硫酸钠干燥.减压蒸除溶剂后,用200ml乙酸乙酯溶解,机械搅拌.加热至30℃,缓慢滴加石油醚600ml,得产物.重复上述重结晶步骤2次,得产物44.8g。

实施例3