[发明专利]吉西他滨衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类吉西他滨衍生物，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药、抗病毒药中的用途。

背景技术

盐酸吉西他滨，英文名：Gemcitabine，化学名为：2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷盐酸盐，商品名为健择。它是美国礼来公司上市的抗肿瘤药，药用形式为冷冻干燥的粉末制剂，目前已经被批准用于治疗胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤。吉西他滨是治疗非小细胞肺癌最有效的一线药物之一，也是目前治疗晚期胰腺癌的金标准。它具有缓解率高、延长生存期和副作用低等优点，2007年该药的销售额高达16亿美元。此外，盐酸吉西他滨也具有抗病毒活性，最近有研究报道，吉西他滨可以用于治疗包括丙型肝炎病毒等的黄热病毒科病毒的感染，在最小剂量下在数天以内(某些情况下为1-2天)，即可迅速降低病人体内的丙型肝炎病毒负荷高达2个对数或更多(中国发明专利，申请号：03808085.X)。

和其他核苷类药物相似，吉西他滨是亲水性化合物，不能以被动扩散的方式穿过细胞膜进入细胞内，因此它需要特定的转运蛋白运输到肿瘤细胞内。核苷转运活性的改变已被认为是导致吉西他滨耐药的一个重要原因。人平衡型核苷转运载体1(hENT1)是目前发现的转运吉西他滨到肿瘤细胞内的重要转运蛋白。由于细胞内药物蓄积减少很可能会导致吉西他滨的敏感性下降，挪威Clavis Pharma公司的科学家合成了吉西他滨的5’-反油酸酯衍生物CP-4126，亲脂性较吉西他滨显著提高，研究发现CP-4126可以不依赖于hENT1转运蛋白的方式摄入到肿瘤细胞内，因此有望在hENT1低表达的肿瘤病人也显示较好的抗肿瘤效果。目前作为转移性的胰腺癌的治疗用药，已经进入二期临床试验。

本发明提供了一类结构新颖、活性更优异的吉西他滨的衍生物，为开发基于吉西他滨的新型抗癌、抗病毒药物奠定了基础。

发明内容

本发明目的是为了提供一类新型吉西他滨衍生物或其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或多晶型物。本发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。

本发明首先提供了一类如通式(I)所示的吉西他滨衍生物或其药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或多晶型物：

式中，R₁、R₂和R₃可以独立地选自下述基团中任一种：1)氢；2)C1-C22直链或支链的饱和或不饱和的羧酸的酰基；3)取代或未取代的苯甲酰基，其中所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基，条件是R₁、R₂和R₃不同时为氢。

优选地，上述通式的化合物，R₂＝R₃＝H时，R₁为C2-C14羧酸的酰基，即一类仅发生在吉西他滨的5’-位上的单取代的化合物。

更优选地，吉西他滨的5’-位上的单取代的化合物，R₁为直链饱和烷酰基或含有1到3个双键的链烯酰基。

更具体地，吉西他滨的5’-位上的单取代的化合物，R₁为正丁酰基、丙戊酰基、正辛酰、硬脂酰基、月桂酰基、苯丁酰基、反式6-十二烯酸的酰基中的任一个。最优化合物的R₁为月桂酰基或反式6-十二烯酸的酰基。

此外，本发明的化合物还包括：当R₂为氢时，R₁和R₃可以独立地选自C1-C22直链或支链的羧酸的酰基，即一类5’，N-位上双取代的化合物，R₁和R₃的取代基可以相同或不同。

本发明还提供了一种如上所述的任一化合物在用于制备易受影响的肿瘤的治疗药物或抗病毒药物中的用途。

所述的“易受影响的肿瘤”指的是能通过口服、注射或以其它给药方式给予通式(I)所示的化合物来进行治疗的哺乳动物组织的的异常生长。这类化合物在体内可水解成吉西他滨。吉西他滨对多种肿瘤细胞均具有较好的抗肿瘤活性，因此给予所述的通式(I)所示的化合物将具有对抗许多种类的肿瘤(包括实体瘤和非实体瘤)的活性。类似地，因为吉西他滨具有抗病毒(如黄热病毒等)活性，所以，所述的通式(I)所示的化合物具有抗病毒活性。