[发明专利]一种制备依曲韦林的方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种依曲韦林的合成方法及其中间体。

背景技术

依曲韦林又称TMC125，属于1型人免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），它可与HIV-1逆转录酶直接结合，通过破坏酶催化部位而阻断RNA依赖性及DNA依赖性的DNA聚合酶活性，从而阻断HIV-1的复制，而发挥抗HIV病毒的作用。NNRTI联合用药治疗HIV已有10余年了，但其临床应用受限在于这类药物中会产生交叉耐药性，对一种NNRTI耐药通常意味着对所有NNRTI耐药。依曲韦林重新开辟了NNRTI类药治疗的新天地，为数以千计耐NNRTI的HIV感染患者提供了抗病毒的新武器。依曲韦林可与其他抗逆转录病毒药物联合应用于经抗逆转录病毒药物初步治疗后出现耐药的成年HIV-1感染患者，它是迄今世界范围内获准上市的第一个被证实对耐非核苷类逆转录酶抑制剂HIV-1株有活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。所以依曲韦林将有很好的市场前景。

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)2235-2239中报道了一种TMC125的合成方法：

试剂和条件：（a）乙醇钠，乙醇，收率：76％；（b）POCl₃,收率：86％；（c）Br₂，NaHCO₃，H₂O，MeOH（甲醇），收率：78％；（d）NMP（N-甲基吡咯烷酮），1，4-二氧六环，收率：45％；（e）NH₃，i-PrOH（异丙醇），收率：41％。

该方法中步骤d和步骤e收率比较低，总收率低于10％，所以不适宜大规模制备。

文献Org.Pro.Res.&Dev.2010，14,657-660和专利WO2011017079中报道了另外一种TMC125的合成方法：

专利WO2011017079中的试剂和条件：（f）NaH，AcNMe₂，收率：87.4％（两种物质87.4：11.6）；（g）NaH，DMA,收率：49.5％；（h）NH₃，H₂O，NMP，收率：90.0％；（i）Br₂，PrOH（正丙醇），收率：92.8％。

文献Org.Pro.Res.&Dev.2010，14,657-660中的试剂和条件：（f）DIEA（二异丙基乙基胺），1，4-二氧六环，收率：80％；（g）t-BuOK，NMP，收率：58％；（h）氨水，1，4-二氧六环，收率：82％；（i）Br₂，DCM（二氯甲烷），收率：80％。

上述方法中步骤f和步骤g中有副产物产生，收率比较低，总收率30％左右，所以不适宜大规模制备。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的一种合成依曲韦林（TMC125）的合成方法。主要解决现有依曲韦林收率低、步骤长、中间体副产物多、无法大规模生产等技术问题。

本发明制备方法以化合物II和化合物XIII为原料，在碱作用下发生关环反应得到化合物XIV；再与POCl₃反应得到化合物XV；再经溴化反应得到新的中间体化合物XVI，再与化合物VII发生取代反应得到依曲韦林（I）。

本发明的制备方法如下：

上述制备方法中化合物II∶化合物XIII∶碱三者的摩尔比优选1.0∶1.0～3.0∶1.5～4.0。

碱优选乙醇钠或叔丁醇钾。

由化合物II和XIII制备XIV步骤中反应温度优选70～165℃。该步骤反应溶剂优选乙醇或正丁醇。

由化合物XIV与三氯氧磷制备化合物XV步骤中，反应温度优选70～120℃。

由化合物XV溴化制备化合物XVI步骤中，溴化剂优选溴或N-溴代丁二酰亚胺（NBS）。该步骤反应溶剂优选二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。

由化合物XVI和化合物VII制备依曲韦林步骤中，化合物XVI∶化合物VII的摩尔比优选1.0∶1.0～1.0∶2.0。反应溶剂优选1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）。该步骤反应温度优选100～180℃。

其中化合物VII由3,5-二甲基-4-羟基苯腈与氢化钠反应得到。

本发明制备中还得到了一个新的中间体化合物XVI，结构式如下：