[发明专利]含氮取代基姜黄素类似物及其药物用途

说明书

技术领域

    本发明涉及一类新型含氮取代基姜黄素类似物及其药学上可接受的盐以及它们在抗肿瘤及神经退行性疾病方面的用途。

背景技术

    姜黄素(Curcumin)是一种天然植物提取物，其主要存在于姜黄属植物如姜黄、郁金等的根茎中，其含量较高，易于提取，成本低廉。姜黄素生物活性多样，研究发现，姜黄素对多类肿瘤细胞具有较好的体外抗肿瘤活性，其既能预防/阻碍致癌物质诱发的癌变，又能直接诱导肿瘤细胞凋亡，还能抑制肿瘤的侵袭与迁移。近期也有研究报道，姜黄素能够有效抑制淀粉样蛋白(Aβ)聚集，同时具有一定的抗炎、抗氧化活性，因而具有治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病的潜在疗效。此外，作为一种广泛应用的食品添加剂，姜黄素具有极高的安全性，最新在台湾I期临床试验证明，给予患者8,000 mg/d的高剂量服用姜黄素，仍未见明显的毒副作用。然而，进一步的体内药效及药代动力学研究发现，姜黄素存在口服不吸收、作用靶向性差、生物利用度低等缺点，这极大地限制了其药用开发前景。

姜黄素

     为了提高姜黄素的成药性，国内外研究人员以天然产物姜黄素为先导化合物，对其结构改造及衍生化做了大量的探索，概括而言主要有以下几个方面：1）酚羟基成酯/醚；2）庚烯二酮还原；3）活性亚甲基取代；4）芳环其他位置取代；等等。

综合文献调研发现，姜黄素分子中β-二酮结构及其酚羟基为抗肿瘤活性必需基团，而通过改造变换姜黄素分子中芳环上的取代基有可能获得活性及成药性更优的化合物。

发明内容

    技术问题：本发明的主要目的是提供一种含氮取代基姜黄素类似物及其药物用途，本发明通过改变姜黄素的芳香环上的取代基，并在3’或（和）3’’位引入一个或多个含氮取代基，获得一类新型的姜黄素类似物，期望得到具有有效生物活性（包括抗肿瘤活性及抗神经退行性疾病活性）的化合物， 然后利用含氮取代基的碱性进一步制备药学上可接受的盐。

技术方案：本发明的一种含氮取代基姜黄素类似物，通过改变姜黄素的芳香环上的取代基，在3’ 和/或3’’ 位引入含氮取代基团，其结构通式如式(1)：

式(1)

其中，R₁为C_1-6的烷基；R₂为氢原子或C_1-6的烷基；R₃为氢原子、甲基或-CH₂NX₂，X为C_1-6的烷基；R₄为羟基、C_1-6的烷氧基、C_1-6的烷基或卤原子。

本发明的含氮取代基姜黄素类似物的制备方法为：

   通式(1)的制备方法为反应式(I)所示：

反应式(I)

各种不同取代的苯甲醛与等摩尔的仲胺及甲醛水溶液经Mannich反应得中间体2；将乙酰丙酮与B₂O₃溶于乙酸乙酯中，加热至70-90℃，搅拌反应，再加入中间体2和(n-BuO)₃B，于70-90℃下继续搅拌，然后滴加正丁胺, 100℃下搅拌，再冷却至50℃，加入1N HCl水溶液，搅拌，结束反应，柱层析制备得关键中间体3，其中，R₁为C_1-6的烷基；R₂为氢原子或C_1-6的烷基；

中间体3和1.5当量的B₂O₃用乙酸乙酯溶解，加入1.4当量的3,4-取代的苯甲醛和1.5当量的(n-BuO)₃B的乙酸乙酯溶液，70-90℃下搅拌；加入正丁胺, 80℃下搅拌；冷却至50℃，加入0.4N HCl水溶液，搅拌；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，柱层析得产物4，其中，R₃为氢原子、甲基或-CH₂NX₂（X为C_1-6的烷基），R₄为羟基、C_1-6的烷氧基、C_1-6的烷基或卤原子；