[发明专利]乙基连接的双吲哚-3-基-乙酰氨基酸、其制备、抗血栓作用和应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Trp，L-Tyr，L-Ile，L-Leu，L-Glu，L-Asp，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Pro和L-Val残基)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的抗血栓活性以及它作为抗血栓剂的应用。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

心脑血管疾病是一种高发的疾病，已经严重危害公众健康尤其是老年人的健康。目前全球因心脑血管疾病而引起的死亡率已居其它疾病死亡率之首。血栓的形成可引发多种疾病，如肺血栓栓塞症、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、手术或外伤后的深静脉栓塞。 

目前国内外对血栓的治疗仍然依赖药物治疗。已经上市的抗血栓药物都有缺点。发现优秀的抗血栓药物，具有临床重要性。吲哚生物碱衍生物广泛分布于自然界中，具有广泛的药理活性。发明人在长期研究中认识到双吲哚具有抗血栓活性。尤其{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸在前期试验中显示良好的抗血栓活性。发明人进一步认识到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸与氨基酸偶联可以获得更好的抗血栓活性。根据这些认识，发明人提出本发明。 

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸](式中AA选自L-Ala，Gly，L-Phe，L-Trp，L-Tyr，L-Ile，L-Leu，L-Glu，L-Asp，L-Met，L-Ser，L-Thr，L-Pro和L-Val残基)。 

本发明的第二个内容是提供通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的制备方法，该方法包括： 

(1)以吲哚-3-乙酸为原料通过甲酯化制备得吲哚-3-乙酸甲酯； 

(2)通过Pictet-Spengler缩合得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸甲酯； 

(3)将{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸甲酯皂化，得到{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸； 

(4)将{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酸与14种氨基酸甲酯偶联制备得到14种{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯； 

(5)将14种{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸甲酯皂化，得到14种新型{2-[1-(3-甲氧基羰基甲基-1氢-吲哚-2-基)-乙基]-1氢-吲哚-3-基}-乙酰氨基酸。 

本发明的第三个内容是评价通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的抗血栓活性。 

本发明的第四个内容是阐明通式I代表的14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]在制备抗血栓剂中的应用。 

缩略语

THF  四氢呋喃 

DCC  二环己基酰亚胺 

DCU  二环己基脲 

HOBt N-羟基苯并三唑 

NMM  N-甲基吗啉 

附图说明

图1  14种新型乙基连接的双[吲哚-3-基)-乙酰氨基酸]的合成路线图。(i)SOCl₂/CH₃OH；(ii)CH₃OH，40％乙醛溶液，浓硫酸；(iii)4N NaOH溶液，冰浴；(iv)HOBt、DCC、NMM、HCl·AAOMe；(v)2N NaOH溶液、冰浴；5a和6a中AA＝Ala残基，5b和6b中AA＝Gly残基，5c和6c中AA＝Phe残基，5d和6d中AA＝Trp残基，5e和6e中AA＝Tyr残基，5f和6f中AA＝Ile残基，5g和6g中AA＝Leu残基，5h和6h中AA＝Glu残基，5i和6i中AA＝Asp残基，5j和6j中AA＝Met残基，5k和6k中AA＝Ser残基，5l和6l中AA＝Thr残基，5m和6m中AA＝Pro残基，5n和6n中AA＝Val残基。