[发明专利]尼麦角林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种尼麦角林的制备方法。

背景技术

随着医药技术的不断发展和生活条件的不断改善，社会中老年人的比例不断增加，世界上已经有6.1％超过65岁的老人患有老年痴呆症。由于人口老龄化的问题，预测显示，老年痴呆患病率将在世界范围内持续上升，将由2000年的2500万患者，增加至2030年的6300万。老年痴呆患者的大脑皮层退化导致其丧失正常的活动功能，包括记忆力、判断力、抽象思维力、推理能力及空间关系等，最后甚至不能完成最简单的任务。因此对老年痴呆的认识和治疗有着重要的医学和社会意义。老年性痴呆的治疗是当代老年医学一大难题，也是目前国内外医学界研究的重要课题之一，鉴于老年痴呆的发病机理多种多样，因此提出了不同途径的药物治疗，如改善胆碱系统功能的药物、纠正钙稳态失调的药物、抗氧化药物、干扰AP形成和沉积的药物、改善脑循环的药物等。其中在改善脑循环的药物中，尼麦角林能迅速改善慢性脑功能不全症状，对老年痴呆有较佳的疗效。

尼麦角林（又称麦角溴烟酯，nicergoline）是一种麦角生物碱，能扩张脑血管，改善脑血供；具有对α受体阻滞和促进脑部新陈代谢的作用，能降低脑血管阻力，显著增加脑血流量及对葡萄糖的利用，改善智能障碍。其还能促进多巴胺代谢，增强神经传导，改善精神和情绪上的异常，并能促进脑部蛋白质合成，有效改善记忆，恢复神经元正常功能，全面改善慢性脑部机能不全症候群的临床症状，因此对治疗脑血管疾病及其所造成的智能障碍有较好的疗效。

尼麦角林通常是以麦角酸的类似物为原料进行合成的，常用的传统合成路线有以下两种：

合成路线一：以麦角酸甲酯（II）为起始原料，在甲醇、浓硫酸、光催化下制得10α-甲氧基-光麦角酸甲酯（III）；然后以四氢呋喃（THF）为溶剂，经氢化铝锂还原得到10α-甲氧基-光麦角醇（IV）；然后以吡啶为溶剂，与5-溴烟酰氯反应得到10α-甲氧基-5-麦角溴烟酸酯（V）；最后与碘甲烷在氨基钾催化下反应制得尼麦角林（I）。

该方法的终产率低于10%，其中，所采用的麦角酸甲酯（II）在现实中难以得到，其制备过程复杂、反应条件苛刻，且产率较低，不利于生产应用；此外10α-甲氧基-光麦角醇（IV）与5-溴烟酰氯反应所采用的吡啶毒性大、价格昂贵且后处理麻烦，因为吡啶的沸点高，反应结束后进行浓缩处理耗时费力，往往容易在产品内残留，通常还需要使用大量的酸溶液洗涤多次，若采用大量的吡啶进行工业化生产，会对环境造成严重影响。

合成路线二：以麦角醇（VI）为原料，在甲醇的浓硫酸溶液中，通过紫外光催化后制得10α-甲氧基-光麦角醇（IV）；然后以二甲基亚砜为溶剂，在强碱氢氧化钾作用下，以碘甲烷为甲基化试剂制得1-甲基-10α-甲氧基-光麦角醇（VII）；最后以四氢呋喃（THF）为溶剂，N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）为催化剂，与5-溴烟酸缩合制得尼麦角林（I）。

该方法所采用的起始原料麦角醇（VI）具有常规的商业来源，而且反应也较简单。但该方法在生产上的应用也存在以下的一些问题：（1）第三步反应所采用的DCC价格较高，且本身具有一定挥发性，其剧毒的蒸气对人体有害，反应后生成的N,N′-二环己脲不溶于任何有机溶剂，后处理麻烦，容易在产物内残留，需要特制的过滤和精制设备，且处理后的产物难以固化析出，由于其无紫外吸收，一般检测方法难以对其进行质量控制。

发明内容

基于此，有必要针对传统尼麦角林合成工艺中所采用的有机试剂毒性大、后处理麻烦的问题，提供一种新的尼麦角林制备方法，本发明所述的尼麦角林制备方法采用毒性低、后处理简单的试剂，更符合环保生产的要求。

一种尼麦角林的制备方法，包括以下步骤：

1）麦角醇（化合物VI）在甲醇-硫酸体系中，在光催化作用下进行反应，制得10α-甲氧基-光麦角醇（化合物IV）；

2）10α-甲氧基-光麦角醇（化合物IV）与甲基化试剂在非质子极性溶剂中，在强碱的催化作用下进行甲基化反应，制得1-甲基-10α-甲氧基-光麦角醇（化合物VII）；

3）1-甲基-10α-甲氧基-光麦角醇（化合物VII）与5-溴烟酰卤在非质子疏水性溶剂中，在弱碱的催化作用下进行酰化反应，制得尼麦角林（(8β)-10-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-8-甲醇基-5-溴-3-吡啶羧酸酯，化合物I）。