[发明专利]环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸，其合成，抗血栓作用和应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸(式中AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基)，涉及它们的合成方法，涉及它们的体外抗血小板聚集实验，进一步涉及它们在大鼠颈动静脉旁路插管血栓形成模型的抗血栓活性，因而本发明涉及它们在制备抗血栓剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

在全球范围内，血栓性疾病的发病率和死亡率都居首位。血栓患者体内的血栓有两种，一种是由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓，另一种是由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓。

血小板被激活时糖蛋白IIb/IIIa外化，与纤维蛋白原结合，使血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成血栓。目前知道的抗血栓剂，基本都是抑制由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓。

P-选择素以溶解型P-选择素和不溶型P-选择素两种形态存在。在血小板活化状态下，不溶型P-选择素从血小板内膜层快速移动到活化的血小板的表面表达并被切割为溶解型P-选择素进入血液循环。溶解型P-选择素介导形成大量稳定的由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓。选择性地抑制这种血栓形成是临床血栓治疗的重要目标之一。虽然抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素被认为是是设计抗血栓药物的重要靶点，但是目前几乎没有抗血栓化合物与这个靶点相关联。这种状况使得发明人把寻找抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素的化合物作为重要研究方向。在合理设计和广泛的筛选结果的支持下，结构式II代表的环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酸被确定为先导化合物之一。实验研究表明，在10^-8M浓度下它能够使大鼠活化的血小板表达P-选择素的量从210.55±2.98ng/ml降低到120.00±4.14ng/ml(p＜0.001)。

按照咔氨基酸修饰啉-3-甲酸的经验，发明人认识到用氨基酸修饰环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚二酮乙酸，会产生一些剂量非常低的优秀的抗血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓的化合物。根据这些认识，发明人提出了与环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸相关的发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸(式中AA代表缬氨酸残基，亮氨酸残基，异亮氨酸残基，甘氨酸残基，谷氨酸残基，色氨酸残基，甲硫氨酸残基，天冬氨酸残基，苯丙氨酸残基和酪氨酸残基)。

本发明的第二个内容是提供通式I代表的10种环己基四氢咪唑并吡啶并吲哚-二酮乙酰氨基酸的制备方法，该方法包括：

(1)将L-色氨酸在浓硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)将3S-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与DCC缩合，生成2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮；

(3)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮与溴乙酸乙酯缩合，得到2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯；

(4)将2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸乙酯皂化，得到2-环己基-5，6，11，11a-四氢-3，5，6，11-四氢-1H-咪唑并[1’，5’:1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3-二酮-6-乙酸；