[发明专利]一种高银杏萜类内酯含量的银杏达莫注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射剂的制备方法，具体地说，涉及一种银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯含量较高的银杏达莫注射液的制备方法。

背景技术

银杏叶和双嘧达莫是生产银杏达莫注射液的主要起始原料。其中，银杏叶系银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶，具有活血化瘀、通络止痛、敛肺平喘、化浊降脂的功能，临床用于瘀血阻络、胸痹心痛、中风偏瘫、肺虚咳喘和高血脂等症。银杏叶的化学成分复杂，主要包括黄酮、内酯、萜类、酚酸、高分子、生物碱、多糖、氨基酸、微量元素等。双嘧达莫(Dipyridamole)的化学名为2，2’，2″，2”’-[4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基]双次氮基]-四乙醇，系黄色结晶性粉末；熔点163℃；易溶于氯仿及稀酸，溶于乙醇，微溶于丙酮，几乎不溶于水；无臭，味微苦。在临床上，双嘧达莫主要作为冠脉扩张剂和抗血小板聚集药，用于治疗心绞痛和心肌梗塞，预防心肌梗塞复发和心绞痛。银杏达莫注射液是一个由银杏叶提取物与化学合成药双嘧达莫制备而成的复方注射剂产品。

该药物组合物具有清除体内自由基，保护机体不受活性自由基损伤的作用。在临床上，银杏达莫注射液适用于预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病，在治疗急危重症领域发挥着重要作用。银杏达莫注射液中所含的银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血症状和记忆功能，双嘧达莫能抑制血小板聚集，高浓度可抑制血小板释放，对于急、慢性缺血性脑血管疾病均有较好的预防和治疗作用。根据临床文献报道，银杏达莫注射液对急慢性缺血性脑血管病均有很好的治疗作用，且能显著改善血液流变学指标，降低血液黏度，促进神经功能的恢复，是治疗急性脑梗塞的理想药物之一。另外，银杏达莫注射液还有调脂、改善血流变以及改善心肌供血的作用，是治疗老年冠心病患者的一种有效而安全的药物，也可用于治疗心脑血管病合并高脂血症及高黏血症。

银杏内酯作为银杏叶的提取物具有抗凝血、防治动脉粥样硬化、保护缺血损伤组织、抗休克、抗炎等诸多药理作用，能有效的抑制多种诱导剂所诱导的血小板聚集，并且银杏内酯已被认为是高效特异的PAF拮抗剂，具有抑制血小板活化因子-PAF和对心肌缺血、脑缺血缺氧的保护作用。

但银杏达莫注射液的现有生产工艺中，大多数工艺仅仅跟踪样品的黄酮含量，而未能对萜类内酯成分进行监控，现有生产工艺中，都是对银杏叶用乙醇或者水进行提取，然后吸附，洗脱，得到银杏叶提取液例如：

CN 1939357公开了银杏叶提取工艺：本发明将银杏叶粉碎后，经乙醇回流提取，浓缩过滤，树脂吸附，乙醇洗脱等技术处理，得到银杏叶提取液。

CN 101947247B公开了银杏叶提取工艺，则采用纯化水提取。

我们试验了上述方法，银杏叶提取液中萜类内酯成分含量很低。

银杏叶中的萜类内酯类成分主要有银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯J和白果内酯，这类成分受到药材产地、采收时间、加工贮藏等条件的限制，其次，不同提取方法对萜类内酯的含量也有较大影响。因此，多个因素与指标影响到银杏达莫注射液中的萜类内酯含量，如果不加重视的话，将严重影响产品的疗效，最终为临床用药带来安全性风险。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高银杏萜内酯含量的银杏达莫注射液的制备方法，该方法能够显著地提高银杏叶提取物和银杏达莫注射液中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的含量，提高银杏达莫注射液的临床疗效和质量稳定性。

为了实现本发明的目的，本发明的银杏达莫注射液的制备方法，其包括如下步骤：

1)银杏叶的采集、加工、检测与分类；

2)从银杏叶中提取银杏叶萜类内酯提取物；

3)提取银杏叶黄酮提取物；

4)将含银杏总黄酮10g的银杏叶黄酮提取物和2克双嘧达莫加水回流后过滤，制成混合液1；

5)将上述全量混合液1、含银杏总内酯5g的银杏叶萜类内酯提取物、2克双嘧达莫及辅料混合，按常规制剂方法制成银杏达莫注射液，所述银杏达莫注射液中，银杏总黄酮和双嘧达莫的含量除应符合常规要求外，银杏萜类内酯的含量应为0.5～1.2mg/mL。

上述的制备方法，步骤1)具体为：银杏叶的采收期为6月下旬至10月下旬，将鲜叶在产地于60℃以下进行干燥，选用银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯的总含量高于0.35％的银杏叶进行提取。