[发明专利]一种光学活性四氢吡啶衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学活性四氢吡啶衍生物和使用手性磷酸催化制备的方法，属于含氮杂环的手性合成领域。

背景技术

四氢吡啶衍生物是一种具有重要生物活性的杂环，可以作为医药产品的重要中间体,也存在于一些高活性天然产物中，参见（Curr.Med.Chem.2005,12,551–571；Bioorg.Med.Chem.17(2009)625–633；Bioorg.Med.Chem.2003,11,5229；J.Med.Chem.1988,31,1621；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1359；J.Med.Chem.2005,48,3704；Nat.Prod.Rep.1992,9,491）。特别是文献Bioorg.Med.Chem.17(2009)625–633报道了一些四氢吡啶衍生物具有优越的抗疟疾作用。因此已经有很多催化合成四氢吡啶衍生物的报道，比如Synthesis 2008,3530–3532；Tetrahedron Lett.2010,51,4419–4424；Tetrahedron Lett.2007,48,5209–5212；ACS Comb.Sci.2011,13,181–185；J.Org.Chem.2008,73,8398–8402等待；但是这些报道都是关于消旋体合成的，尚未有不对称合成的例子；而光学活性不同的相同结构通式，在药理上通常会显示很大的不同，甚至相反的作用。

因此进一步开发光学活性四氢吡啶衍生物的高效的高对映选择性的制备方法，提供光学活性四氢吡啶衍生物对新药筛选等有重要意义；显然通过催化不对称方法合成光学活性四氢吡啶衍生物是最佳的途径。

发明内容

本发明的目的是提供一种光学活性四氢吡啶衍生物的结构，并提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性磷酸催化制备光学活性四氢吡啶衍生物的方法。

本发明的光学活性四氢吡啶衍生物，其特征在于它是具有结构式（1）的左旋体或右旋体光学活性化合物：

式中：R¹选自芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、苯乙烯基或取代的苯乙烯基，所述取代基是卤素、硝基、_C1～C₄的烃基或C₁～C₄的烃氧基中的1～3个；R²选自C₃～C₈的烃基、苄基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，所述取代基是卤素、硝基、C₁～C₄的烃基或C₁～C₄的烃氧基中的1～3个；R³选自C₁～C₄的烃基、苄基、烯丙基；R⁴选自H、C₁～C₄的烃基、苄基。

本发明的光学活性四氢吡啶衍生物的制备方法，其特征是以醛、胺和β-酮酸酯为原料，在分子筛存在下，以手性磷酸为催化剂，在有机溶剂中，于-50～50℃反应24～120小时，经纯化分离获得光学活性四氢吡啶衍生物，所述的醛、胺和β-酮酸酯的摩尔比为2∶2∶1；所述的手性磷酸催化剂和β-酮酸酯的摩尔比为1～20∶100；所述的分子筛和β-酮酸酯的质量比为1～20∶1；反应式为：

式中：R¹选自芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的芳基、苯乙烯基或取代的苯乙烯基，所述取代基是卤素、硝基、C₁～C₄的烃基或C₁～C₄的烃氧基中的1～3个；R²选自C₃～C₈的烃基、苄基、芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，所述取代基是卤素、硝基、C₁～C₄的烃基或C₁～C₄的烃氧基中的1～3个；R³选自C₁～C₄的烃基、苄基、烯丙基；R⁴选自H、C₁～C₄的烃基、苄基。