[发明专利]具有取代基的苯基链烷烃酸的新颖结晶和制造方法

说明书

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/JP2007/063896，国际申请日是2007年7月12日，中国国家申请号为200780027080.8，进入中国的日期为2009年1月16日，发明名称为“具有取代基的苯基链烷烃酸的新颖结晶和制造方法”。

技术领域

本发明涉及新颖的结晶。进一步详细地说，本发明涉及3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸、3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯或3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯中任意化合物的新颖结晶或该结晶的制造方法。

背景技术

有报告称，3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸具有前列腺素产生抑制作用和白三烯产生抑制作用，因此公开了这些化合物在由脂质介质引起的各种炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和疼痛的预防和/或治疗方面是有用的，以及这些化合物的制造方法。

专利文献1：WO第03/70686号公报

发明内容

本发明的目的在于提供一种在使用本案化合物作为药物时更优选的方式和经改善的方法。

根据上述的公知制造方法，本案化合物1的3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸(以下有时称为“本案化合物1”)如下获得：在3-[3-氨基-4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的甲醇溶液中添加2N氢氧化钠水溶液，于60℃搅拌16小时，减压下浓缩反应混合液后，在冰冷却下用5%盐酸水溶液调成酸性后，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗其有机层，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，从而得到本案化合物1。该公知制造方法中，本案化合物以无色～褐色的油状物质的形式获得。本发明人认为，将本案化合物1作为药物进行给药时，需要一种使操作更加简便的新改进，于是进行了各种研究，确认到本案化合物1成为结晶，从而完成了本发明。

本发明提供本案化合物1的结晶，因此使制剂化工序中的操作变得容易，并且容易地使每个制剂中的本案化合物的含量均匀，这方面是极其优越的。另外，对于本案化合物的结晶来说，与油状物的情况相比，其在溶剂等的去除方面更容易，能够完全地进行溶剂等的去除，还适于工业规模的制造，这方面也是极其优越的。

另外，本发明人对上述结晶进行了深入的研究，结果发现，本案化合物1中存在显示出后述性质的新颖的A型结晶和B型结晶，它们分别具有优异的性质，本发明人还确立了选择性地获得这些结晶的方法，从而完成了本发明。

并且，根据上述的公知制造方法，3-[4-(1,2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯(以下有时称为“本案化合物2”)如下获得：在3-(3-溴-4-羟基-5-硝基苯基)丙酸甲酯以及1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸的乙醇溶液中添加2M碳酸钠水溶液、甲苯和四三苯基膦钯(0)，于80℃搅拌16小时后，在反应混合液中添加乙酸乙酯，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗，干燥有机层后，减压下蒸馏除去溶剂，进而对残渣用快速柱色谱进行精制，从而得到本案化合物2。该公知制造方法中丝毫未提到本案化合物的形态。该公知制造方法中，不能说制造时的处理操作一定容易。并且，本发明人确认到，将本案化合物2制成药物时，在使含量均匀的方面和溶剂等的去除的容易性等方面也存在问题。进而，本发明人确认到能够制成新颖的结晶而获得本案化合物2，从而完成了本发明。