[发明专利]泛影酸修饰的包含金和碘的双元素靶向CT造影剂的制备

说明书

技术领域

本发明属于靶向CT造影剂的制备领域，特别涉及一种泛影酸修饰的包含金和碘的双元素靶向CT造影剂的制备方法。

背景技术

计算机断层扫描（CT）成像技术由于具有较高的空间分辨率，使用方便有效，目前在临床上各种疾病尤其是癌症的早期诊断和治疗中已得到了广泛的应用，为了增强CT成像效果，达到满足需要的成像质量，造影剂就变得非常必要。传统的CT成像剂通常是一些含碘的小分子化合物，例如：碘海醇、碘化油、碘番酸和泛影酸等，这些小分子成像剂存在许多缺点，它们的血液循环时间短，时间成像短，而且缺乏特异性，不能对组织进行靶向成像，同时在高剂量下又有一定的肾脏毒性。

文献报道提出可以将小分子含碘化合物与有机大分子相连，以延长其血液循环时间，2010年Francois Hallouard等人[Francois Hallouard，Nicolas Anton，Philippe Choque et al.Iodinated blood pool contrast media for preclinical X-ray imaging applications—A Review.Biomaterials 2010;31:6249-6248]对改进的含碘大分子成像剂进行了系统总结，通过增大分子量的方法虽然使血液循环时间得到了延长，但是成像的效果依然有待提高。

金（Au）元素与碘（I）元素相比由于具有更高的原子序数和电子密度，引起了越来越多科研工作者的关注，它可以对X-射线产生很强的吸收，从而产生显著的X-射线衰减。将纳米金颗粒和含碘小分子造影剂结合起来可以大大提高CT成像的灵敏度。郭睿等人在2011年[RuiGuo，HanWang，ChenPeng et al.Enhanced X-ray attenuation property of dendrimer-entrapped gold nanoparticles complexed with diatrizoic acid.2011;21:5120-5127]首次以第五代聚酰胺-胺树状大分子为模版，制备树状大分子包裹得纳米金颗粒（Au DENPs）（Au:G5.NH₂=50:1，摩尔比，下同），之后和含碘的泛影酸（DTA）络合将金和碘两种成像元素结合在同一体系中，实现了双元素增强成像。在继续的研究工作中（中国发明专利，申请号：201110332471.9.），本课题组又发现连接了泛影酸的G5.NH₂-DTA对氯金酸具有一定的自还原能力（Au:G5.NH₂-DTA=50:1时比较稳定），也可得到含DTA的树状大分子稳定的纳米金颗粒（Au DSNPs）。但是在以前这些工作中，一方面金的上载量相对有限（Au:G5.NH₂=50:1），成像灵敏度有待提高；另一方面上述工作没有涉及到靶向成像造影剂的制备。

总结目前的研究发现，同时含有金和碘两种成像元素而且又具有靶向功能的CT造影剂的研究还未见文献报道和专利申请。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种泛影酸修饰的包含金和碘的靶向CT造影剂的制备方法，该方法操作简便，条件温和，易于操作，具备将来产业化实施的可能性，得到的靶向CT造影剂成像效果好，且具有良好的水溶性和生物相容性。

本发明的一种泛影酸修饰的包含金和碘的靶向CT造影剂的制备方法，具体包括：

（2）将氯金酸水溶液加入到末端为氨基的第五代聚酰胺-胺树状大分子（G5.NH₂）（从美国Dendritech公司购买）水溶液中，搅拌后加入NaBH₄还原，持续搅拌30min后分别加入HCl水溶液和NaOH水溶液以调节溶液的pH为中性；

（2）将步骤（1）得到的溶液继续重复步骤（1）所述的操作3次，直到金元素全部上载到树状大分子内，最后分别用PBS和去离子水透析，得到Au NPs水溶液，无需干燥继续下列反应；