[发明专利]四氢异喹啉-3-羧酸修饰的LARGD七肽、其合成、抗血栓活性和应用

权利要求书

1.通式I代表的3种拟肽，式中AA代表Ser或Val或Phe残基。

2.制备权利要求1的通式I代表的三种拟肽的方法，该方法由以下步骤构成：

1)在甲醛存在下L-Phe在浓盐酸中合成为(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；

2)在NaOH水溶液中用(Boc)O₂将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；

3)在无水THF中，在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下将(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与Leu-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-OBzl；

4)在2N NaOH水溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Thr-OBzl皂化为N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu；

5)采用液相方法从C端向N端逐步接肽制备HCl·Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl；

6)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu与HCl·Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl；

7)在2N NaOH水溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl皂化为N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp；

8)在无水THF中，在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp与Ser(Bzl)-OBzl或Val-OBzl或Phe-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl]-(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl；

9)在三氟乙酸溶液中用三氟甲磺酸脱去N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO₂)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl的保护基生成N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser或N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg-Gly-Asp(Val)-Val或N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe。

3.权利要求1的通式I代表的3种拟肽对糖蛋白IIb/IIIa和P-选择素表达的抑制作用。

4.权利要求1的通式I代表的3种拟肽的抗血小板聚集作用。