[发明专利]苯乙烯-β-咔啉修饰的三肽苄酯，其制备，抗肿瘤活性和应用

说明书

技术领域

本发明涉及了通式I代表的17个化合物，涉及它们的制备方法，进一步涉及它们它们在肿瘤细胞模型和移植性小鼠S180肉瘤模型上的抗肿瘤作用和作为抗肿瘤剂的应用，本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是全球致死率最高的病因之一。DNA嵌插剂类抗肿瘤药物以DAN为直接靶点，是临床应用的抗肿瘤药物的重要类型。临床应用的DNA嵌插剂类抗肿瘤药物虽然疗效明确，但神经毒性强。寻找疗效好，没有神经毒性的新型DNA嵌插剂是肿瘤药物研究的热点。

发明人在长期的研究中发现β-咔啉-3-羧酸不仅能够嵌插到肿瘤的DNA中，而且没有明显的神经毒性(结构1)。

发明人在长期的研究中还发现1位苯乙烯基取代的β-咔啉-3-羧酸嵌插到肿瘤的DNA中的性能比β-咔啉-3-羧酸优秀(结构2)。

发明人在长期的研究中进一步发现将1位苯乙烯基取代的β-咔啉-3-羧酸与色氨酰色氨酸苄酯偶联，可以进一步增强肿瘤DNA嵌插活性并进一步降低神经毒性(结构3)。

发明人在长期的研究中进一步发现在N-(1位苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酰)色氨酰色氨酸苄酯中插入氨基酸，可以改善药代动力学性质(结构4)。结构4就是本发明的一系列N-(1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酰)-Trp-Trp-AA-OBzl。它们的特征在于抗肿瘤作用强，毒副作用弱。

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的17种N-(1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酰)-Trp-Trp-AA-OBzl：

式中AA选自Gly，Ala，Leu，Ile，Phe，Ser，Trp，Glu(OBzl)，Thr，Val，Pro，Lys(Z)，Asp(OBzl)，Gln，Asn，Tyr和Met.

本发明的第二个内容是提供通式I代表的17种N-(1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酰)-Trp-Trp-AA-OBzl的制备方法，该方法包括：

2.权利要求1的通式I代表的17种化合物的制备，该方法由以下步骤构成：

1)在浓盐酸催化存在下Trp-OMe在甲醇中与苯丙烯醛进行Pictet-Spengler缩合生成1-苯乙烯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酯；

2)在浓盐酸催化存在下Trp-OBzl在甲醇中与苯丙烯醛进行Pictet-Spengler缩合生成1-苯乙烯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-苄酯；

3)1-苯乙烯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酯在无水THF中与二氯二氰基苯醌芳构化为1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酯；

4)1-苯乙烯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-苄酯在无水THF中与二氯二氰基苯醌芳构化为1-苯乙烯基-β-咔啉-3-苄酯；

5)在二氧六环中将1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酯皂化为1-苯乙烯基-β-咔啉-3-羧酸；

6)在二氧六环中将1-苯乙烯基-β-咔啉-3-苄酯皂化为1-苯乙烯基-β-咔啉-3-羧酸；

7)在DCC和HOBt存在下Boc-Trp在无水THF中与Trp-OMe缩合为Boc-Trp-Trp-OMe；

8)在甲醇中将Boc-Trp-Trp-OMe皂化为Boc-Trp-Trp；