[发明专利]β-咔啉酰色氨酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤作用及应用

说明书

技术领域

本发明涉及了通式I代表的15种化合物，式中AA选自Val、Ile、Gly、Pro、Leu、Ser、Tyr、Ala、Trp、Phe、Met、Asp、Lys、Glu和Thr残基。本发明进一步涉及了它们的制备方法，本发还涉及了它们的抗肿瘤作用和作为抗肿瘤剂的用途。本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的健康。根据WHO公布的数据，2020年全世界癌症发病率将增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。在抗癌药物的研究中，从生物体中寻找天然的抗肿瘤活性成分成为寻找新的先导化合物的一个重要途径。全球应用的175种抗癌药物中，有57％直接或间接来源于天然产物。

β-咔啉类生物碱衍生物是一类天然产物，近年来，其抗肿瘤活性引起人们的关注。发明人在长期的研究中发现，β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤活性与其平面结构及1位，3位的取代基团有关。在这些位置上引入适当的取代基能够产生高效低毒的化合物。

发明人在长期的研究中还发现，酰色氨酰色氨酰氨基酸苄酯(W-W-AA-OBzl)z在肿瘤细胞模型和小鼠S180肉瘤模型上显示出确切的抗肿瘤活性，且未见毒副反应。根据这些认识，发明人认识到把酰色氨酰色氨酰氨基酸苄酯连接到β-咔啉-3-羧酸上，可以产生抗肿瘤活性强，毒性低的新型抗肿瘤化合物。于是发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的15种化合物，式中AA选自Val、Ile、Gly、Pro、Leu、Ser、Tyr、Ala、Trp、Phe、Met、Asp、Lys、Glu和Thr残基。

本发明的第二个内容是提供通式I代表的15种化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)在二氯亚砜存在下，L-色氨酸和甲醇反应，生成L-色氨酸甲酯；

(2)在浓盐酸存在下，在甲醇中对异丙基苯甲醛和L-色氨酸甲酯缩合为1-(4-异丙基)-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)在二氧化硒(SeO₂)存在下，1-(4-异丙基)-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在四氢呋喃二氧六环中氧化为1-(4-异丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)在NaOH存在下，1-(4-异丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯在二氧六环中皂化为1-(4-异丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸；

(5)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；

(6)在二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，Boc-Trp在无水THF中与L-色氨酸苄酯缩合为Boc-Trp-Trp-OBzl；

(7)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Trp-Trp-OBzl脱去Boc生成Trp-Trp-OBzl；

(8)在苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和HOBt存在下，1-(4-异丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸和Trp-Trp-OBzl在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中缩合为1-(4-异丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸酰色氨酰色氨苄酯；

(9)在NaOH存在下，在甲醇中将Boc-Trp-Trp-OBzl皂化为Boc-Trp-Trp；

(10)在DCC和HOBt存在下，Boc-Trp-Trp在无水THF中与L-氨基酸苄酯缩合为Boc-Trp-Trp-AA-OBzl。

(11)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Trp-Trp-AA-OBzl脱去Boc生成Trp-Trp-AA-OBzl；

(12)在HBTU和HOBt存在下，1-(4-异丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸和Trp-Trp-AA-OBzl在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中缩合为1-(4-异丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸酰色氨酰色氨酰氨基酸苄酯。

本发明的第三个内容是评价通式I代表的15种化合物的体外和体内抗肿瘤活性。

本发明的第四个内容是观察通式I代表的15种化合物的致命性毒性和神经毒性。

附图说明