[发明专利]一种三苯基坎地沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种坎地沙坦酯关键中间体，三苯基坎地沙坦的制备方法。

技术背景

三苯基坎地沙坦，结构式如1所示，化学名为：2-乙氧基-1-[[2′-（1-三苯基四唑-5-基）-(1,1′联苯基)-4-基]甲基]苯并咪唑-7-甲酸，是合成坎地沙坦酯（candesartan cilexetil,结构如5所示）的关键中间体。

坎地沙坦，化学名为： 2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)-(1,1′-联苯基)-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-（环己基氧羰基氧）乙酯，是一种化学结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂，用于治疗高血压，由日本武田公司和瑞典阿斯拉特公司共同开发，于1997年11月首次在瑞典上市，商品名为Atacand。本品对血管紧张素Ⅱ型 受体的亲和力强，且耐受性好、半衰期长，无食物/药物以及代谢相互作用，是一种具有良好前景的抗高血压药。

          

文献报导的坎地沙坦酯合成路线（Kubo K，Kohara Y，等，J.Med.Chem，1993，36：2182-2196；Kubo K，Kohara Y，等，J.Med.Chem，1993，36：2343-2349），都是先合成结构式2的中间体，再水解得到结构式4的中间体，由于结构式4的中间体中有两个活性氢——四氮唑基氢和羰基氢，都可以与1-碘乙基环己基酯反应，因此在结构式4的中间体的羰基成酯之前，先与三苯基化合物反应合成结构式1的中间体三苯基坎地沙坦，以保护四氮唑基氢。但是在这一步反应中，羰基氢也易与三苯基化合物反应，产生5%-8%的结构式6的双三苯基坎地沙坦，此杂质难以去除，需要复杂的精制过程，严重影响最终产品的质量和产率。

 

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种新的三苯基坎地沙坦的制备方法，避免了杂质——双三苯基坎地沙坦的干扰，从而提高反应率，简化操作过程，降低生产成本，保证最终产品的高纯度。

本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式1的三苯基坎地沙坦的制备方法，包括如下步骤，

I.在有机碱存在下，结构式2的化合物与三苯基氯甲烷反应，得到结构式3的化合物；其中R=C₁-C₄的烷基；

II.所述结构式3的化合物经过水解，得到所述结构式1的三苯基坎地沙坦。

 

所述步骤I中，优选的，所述结构式2的化合物、三苯基氯甲烷、有机碱的摩尔比是1:1:1~1:2:2；更优选的，所述结构式2的化合物、三苯基氯甲烷、有机碱的摩尔比是1:1.15:1。

 所述步骤I中，优选的，所述有机碱剂选自三乙胺、吡啶、二乙胺、乙醇胺或吗啉中的一种或一种以上；更优选的，所述有机碱为三乙胺。

 所述步骤I中，优选的，反应溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、三甲苯，二氧六烷，正丁醇，正戊醇，异丙醇，环已烷、正已烷、甲基环已烷、四氢呋喃，DMF中的一种或几种；更优选的，所述反应溶剂为甲苯。

 所述步骤I中，反应温度为0-100℃；更优选的，反应温度为30-50℃。

 所述步骤II中，所述结构式3的化合物先在碱性条件下水解，然后调pH至5-6。

所述碱性条件下水解，优选的采用NaOH、KOH、CaOH、KHCO₃、Na₂CO₃或K₂CO₃中的一种或几种。

然后，优选的采用盐酸、硫酸、磷酸、冰乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、草酸或酒石酸中的一种或几种调节pH至5-6。

所述步骤II中，反应温度为0-100℃，优选为40-60℃。

本发明所述制备方法，所述结构式2的化合物，优选R=甲基或乙基，纯度大于98%。

本发明对现有的结构式2的中间体先水解，再N-保护得到三苯基坎地沙坦酯的合成路线进行了大胆的改进，对结构式2的中间体直接进行N-保护，然后水解，得到三苯基坎地沙坦酯。利用本发明的制备方法，杂质双三苯基坎地沙坦酯的含量由5-8%（HPLC峰面积积分法），降低到HPLC检测限量以下，从而减少了为去除双三苯基坎地沙坦酯而不得不进行的精制，简化了操作，相应的提高了效率，降低了成本，保证了最终产物坎地沙坦酯的质量和产量。

附图说明