[发明专利]一种硼替佐米的精制方法

说明书

技术领域

本发明属药物合成领域，具体涉及一种药物化合物硼替佐米的精制方法。

背景技术

硼替佐米（bortezomib）,化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，分子式：C₁₉H₂₅BN₄O₄，结构式如下：

硼替佐米是由美国millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，硼替佐米是一种二肽硼酸盐，属可逆性蛋白酶体抑制剂，可选择性地与蛋白酶活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。阻断NF-kB，从而阻止肿瘤细胞凋亡并参与细胞的耐药；作用于骨髓瘤微环境，抑制瘤细胞在微环境中的生长和存活等。经FDA审核通过，并于2003年5月正式上市，作为全球第一个靶向型抑制肿瘤细胞的蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，已被87个国家用于多发性骨髓瘤的治疗，并于2008年6月被美国食品药品管理局（FDA）批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗用药。2008年由美国、德国、英国的35家中心联合开展的Ⅱ期临床试验显示，硼替佐米单药治疗复发或难治性MCL，起效快缓解时间长，对难治性和既往2次化疗无效的患者也有效，因此，FDA批准它作为MCL治疗的二线药物，目前我国也批准其用于MCL的单药治疗。

经检索发现，大多文献是对于硼替佐米合成路线的论述，关于硼替佐米精制方法文献报道很少，现有技术中普遍存在制备过程复杂、收率低下、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题，有些文献仅是从反应机理上作了一些探讨，没有具体给出较完整、详细的制备工艺，仅提到杂质极性较大，在甲醇中有较大溶解度，在甲醇中溶解度随温度变化较大，用重结晶方法可以除去杂质，但效果不理想，尤其没有提供如何去除异构体杂质及氧化杂质的方法。

WO2005097809提供一种硼替佐米的制备方法，以2-甲基丙烷硼酸为原料，(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇为手性配体缩合成硼酸酯，然后在无水二氯化锌催化下插入氯亚甲基，再进行胺基的亲核取代，脱三甲基硅基，再和氨基酸偶联，最后与哌嗪酸反应，通过六步合成硼替佐米，(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇需要进口、且价格较贵，第二步氯亚甲基插入反应需要氯化锌催化下-78℃反应，第三步二三甲基硅胺成本较高，也需要低温下反应，不利于工业化生产，合成路线如下：

通过该发明得到产品为硼替佐米的粗品，虽然经过了复杂的后处理，包括分离反应液溶剂层；调水层PH值至碱性；用有机溶剂冲洗该水层，然后用酸处理的终产品，发明人高效液相分析发现，通过此方法产品虽然颜色有所改观，但还是难以保证产品的纯度达到要求。

CN20101045281.1公开了一种硼替佐米的合成方法，以3-甲基丁醛和R-（+）-1-苯乙胺为起始原料，经缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护基于L-苯丙氨酸、哌嗪2-羧酸缩合得硼替佐米，

此合成路线避免采用价格昂贵的手性配体，（1s,2s,3R,5s）-(+)-2,3-蒎烷二醇为起始原料，一定程度上降低了成本，但此方法中间体需要多次柱层析分离，最终粗品也是经过硅胶柱层析分离得到纯品，未提及产品的纯度。

CN201110300750.7所述方法采用不同保护基团的起始原料，经缩合、脱苄基、缩合、氧化脱保护得到硼替佐米，并提到现有技术采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，由于硼替佐米在甲醇中的溶解度较大，不容易析出，在乙酸乙酯、甲基叔丁醚或正己烷中杂质和产品一起析出，常规重结晶方法难以除去，不容易得到高纯度的硼替佐米。并给出了通过丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚纯化后得到硼替佐米方法，提高了硼替佐米的纯度，报道纯度达99.66%，按此方法重结晶难以达到以上效果。

由于硼替佐米在缩合、偶联反应中用到缩合剂、偶联剂，在反应中容易分解且难以除去，同时硼替佐米是通过多步反应化学合成得来，其合成的难点在于产品化学性质不稳定，含有易于氧化的基团，在反应的过程中容易发生副反应，从而引入其它的杂质；手性基团的存在使得产品合成的过程中难度增加，异构体杂质的存在，使产品光学纯度普遍较低，特别是异构体杂质和氧化杂质，由于此两类杂质和硼替佐米性质更接近，根据传统的方法难以达到良好的除杂效果，鉴于硼替佐米中杂质的毒性较强，所以原料杂质的纯化为制备硼替佐米的关键，这就迫切需要一种好的纯化方法来纯化硼替佐米。