[发明专利]新颖的药物组合物

说明书

本申请是申请号为200780053601.7的中国专利申请(国际申请日：2007年08月01日，国际申请号：PCT/US2007/074918，发明名称：新颖的药物组合物)的分案申请。

发明领域

本发明涉及颗粒和固体口服药物剂型、适合的片剂、适合的胶囊，其包含下式(I)表示的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)，且下文中称作“艾曲波帕(eltrombopag olamine)”或化合物B：

(化合物B)。

发明背景

3'-{N'-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基联苯-3-羧酸(下文称化合物A)为在国际申请PCT/US01/16863中公开的和要求保护的化合物，以及其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和酯，用作TPO受体的激动剂，尤其是增加血小板产生，且尤其用于治疗血小板减少。国际申请PCT/US01/16863，国际申请日2001年5月24日；国际公开号WO 01/89457和国际公开日2001年11月29日；其美国公开号为US2004/0019190 A1，美国公开日为2004年1月29日；现在的美国专利号为7,160,870，2007年1月9日授权，其内容在此引入作为参考。

该化合物(称为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，其也称为化合物A)的双-(单乙醇胺)盐公开于国际申请PCT/US03/16255中，国际申请日为2003年5月21日；国际公开号为WO 03/098002和国际公开日为2003年12月4日；其美国公开号为US2006/0178518 A1，美国公开日为2006年8月10日；其内容在此引入作为参考。

化合物A用于治疗退行性疾病/损伤，公开于国际申请PCT/US04/013468中，国际申请日为2004年4月29日；国际公开号为WO 04/096154和国际公开日为2004年11月11日；其美国公开号为US2007/0105824 A1，美国公开日为2007年5月10日；其内容在此引入作为参考。

可包含化合物A和/或化合物B的组合物公开于国际申请PCT/US01/16863，国际申请PCT/US03/16255和国际申请PCT/US04/013468中。

固体口服药物剂型是用于分配药物活性化合物的常用的和有用的药物剂型。多种这样的剂型是已知的，包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂和粉末。

然而，以工业规模配制可接受的固体口服药物剂型通常是不容易的(straight forward)。制备的处方和方法一定是提供整个固体剂型，其在使用前保持整体。固体剂型还必须具有可接受的溶出和崩解性质以提供所需的使用特性。具有低溶解度和/或能够与常用赋形剂反应的药物活性化合物在制备高质量的固体剂型中尤其是个挑战，因为药物的物理性质影响固体剂型的性质。制造者必须平衡药物特有的性质与每种赋形剂的性质以制备安全的、有效的和易于使用的固体剂型。

制造者异常关注艾曲波帕，试图将该化合物配制成具有所需的药物动力学特性的适合的固体口服药物剂型、适合的片剂、适合的胶囊，尤其是以工业规模配制。该关注包括，但不限于：当与含配位金属的赋形剂接触时该化合物形成不溶金属络合物的倾向，该化合物从固体剂型中缓慢溶出，和当与含还原糖的赋形剂接触时，该化合物进行Maillard反应的倾向。如果这些倾向很明显的话，会对体内给药艾曲波帕具有不利作用。

需要以工业规模提供在固体口服药物剂型中的艾曲波帕，其具有所需的药物动力学特性。

本发明涉及包含艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型，适合的固体剂型为片剂，适合的固体剂型为胶囊，这些适合的固体剂型以工业规模制备。

发明概要

本发明涉及包含治疗有效量的艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型。本发明还涉及制备包含艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型的方法。