[发明专利]托伐普坦中间体的制备方法

权利要求书

1.一种托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料，在催化剂作用下和醇类反应生成2-甲基-4-硝基苯甲酸酯，然后采用甲酸铵为氢供体在钯炭催化下，反应得到2-甲基-4-氨基苯甲酸酯类化合物；将所得酯类化合物于碱性条件下和邻甲基苯甲酰氯反应，生成2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯，再于水存在条件下，加入碱及催化剂进行水解，并以有机试剂萃取1～2次水层，分层后收集水层溶液，调节水层溶液pH=5～6析出固体，滤去水溶液，所得固余物晾干即为目标产物。

2.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将4-硝基-2-甲基苯甲酸溶解在8～12倍于其质量的醇类溶剂中，按4-硝基-2-甲基苯甲酸质量的5～15%加入浓硫酸作为催化剂，充分搅拌并升温至醇类溶剂的沸点温度回流反应8～12h，反应完毕后，降温至30℃以下，负压浓缩回收醇类溶剂至干得产物；

（2）向上步所得产物中加入8～12倍于其质量的乙酸乙酯，搅拌溶解，再加入5～10倍于起始原料质量的水，搅拌洗涤硫酸，分层后弃去水层，得有机层溶液，以饱和食盐水洗涤剩余的有机层溶液2～3次，向所得有机层溶液加无水硫酸钠干燥1～2h，过滤除去干燥剂，即得4-硝基-2-甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯溶液，密封备用；

（3）向上步所得4-硝基-2-甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯溶液中，以干基计，分别按4-硝基-2-甲基苯甲酸原料质量的5～10%加入钯炭催化剂和按4-硝基-2-甲基苯甲酸原料质量的4～8倍加入甲酸铵在30～60℃条件下反应进行氢化反应，反应完后过滤得滤饼，以乙酸乙酯洗涤滤饼，合并各次所得有机层溶液，再用饱和食盐水洗涤，至水层为中性，无水硫酸钠干燥1～2小时，滤去干燥剂，负压浓缩滤液，得呈淡黄色晶体状的4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯；

（4）取4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯，依次按其质量的8～12倍、其摩尔数的1.5～5倍加入非质子溶剂、缚酸剂，在-10～25℃的温度下，滴加邻甲基苯甲酰氯，邻甲基苯甲酰氯和底物4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为1.02～1.1，反应完毕后加水洗涤至水层至中性，有机层用无水硫酸钠干燥1～2小时，滤去干燥剂，负压浓缩回收溶剂至干，得呈类白色晶体状的2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯；

（5）取2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯，加入到质量分数为5%的碱性水溶液中，且使碱和2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯的摩尔比为1.2～2.0：1，按2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯质量的0.1～0.5%加入催化剂后升温至50～100℃反应，反应完毕后降温至30℃以下，用浓盐酸调节所得溶液pH值至5～6析出固体，滤去溶液，用清水洗涤所得固体2～3次，于60℃下真空干燥后即得目标产物。

3.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1）中，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。

4.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（4）中，非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（4）中，缚酸剂为三乙胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、吡啶中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（5）中，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠溶液中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（5）中，所述催化剂为十二烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，所述钯炭催化剂为含钯10wt%的钯炭催化剂。