[发明专利]托伐普坦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症托伐普坦中间体的制备方法，更具体的说是托伐普坦中间体2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸（通式1）的制备方法。

背景技术

托伐普坦是由Otsuka公司开发非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，利尿作用强，且不伴有电解质排泄的增加，2009年5月获得美国FDA批准上市，可用于治疗各种水肿性疾病、低钠血症及心衰患者。托伐普坦是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂，主要用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。近年来多项研究报道显示，口服托伐普坦可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。因此，对其工艺以及涉及的中间体的进一步研究和开发有着非常重要的现实意义。

2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸的制备方法国内外文献已有报道，概况起来主要有以下3类：

（1）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 6455–6458中提供了以下合成方法：2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）-1-溴苯在以Pd复合催化剂作用下与CO反应制备2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸。该方法主要存在着催化剂成本高、反应条件苛刻、能耗高等缺点外，反应过程中通入一氧化碳气体，对设备要求很高，存在着很大的安全隐患。

（2）中国专利文献CN101273017B中公开了三种制备方法：

（a）以通式（8）的酰胺化合物或其盐的水解来制备目标产物； 

，

式中：R1，R2为碳链烷烃，X3为卤素原子。

（b）以通式（7）的酰胺化合物或其盐的水解来制备目标产物；

，

式中R1、R2及X3同上。

（c）以通式（6）的酰胺化合物或其盐的氧化来制备目标产物；

，

式中R1、R2同上。

其中，方法（a）和（b）在水解时，酮类化合物相对该分子式中的酰胺键更难水解，所以，采用该方法很难得到高纯度的目标产物；方法（c）在氧化时，分子内同时存在着羰基和甲基，在氧化羰基的时候不可避免的会有部分甲基氧化，从而导致收率降低。

（3）专利文献CN102093247A中公布了采用以2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯为原料，在氯代烷溶剂中采用银盐为催化剂进行缩合反应后，再水解的方法来制备目标产物的方法。该方法虽然简单可行，但是在合成过程中需要使用大量的银盐化合物从而导致成本较高，缺乏市场竞争力。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供了一种能提高产品质量和收率、中间体处理简单的托伐普坦中间体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种托伐普坦中间体的制备方法，以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料，在催化剂作用下和醇类反应生成2-甲基-4-硝基苯甲酸酯，然后采用甲酸铵为氢供体在钯炭催化下，反应得到2-甲基-4-氨基苯甲酸酯类化合物；将所得酯类化合物于碱性条件下和邻甲基苯甲酰氯反应，生成2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯，再于水存在条件下，加入碱及催化剂进行水解，并以有机试剂萃取1～2次水层，分层后收集水层溶液，调节水层溶液pH=5～6析出固体，滤去水溶液，所得固余物晾干即为目标产物。

上述托伐普坦中间体的制备方法，具包括以下步骤：

（1）将4-硝基-2-甲基苯甲酸溶解在8～12倍于其质量的醇类溶剂中，按4-硝基-2-甲基苯甲酸质量的5～15%加入浓硫酸（98%）作为催化剂，充分搅拌并升温至醇类溶剂的沸点温度回流反应8～12h，反应完毕后，降温至30℃以下，负压浓缩回收醇类溶剂至干得产物；

（2）向上步所得产物中加入8～12倍于其质量的乙酸乙酯，搅拌溶解，再加入5～10倍于起始原料（4-硝基-2-甲基苯甲酸）质量的水，搅拌洗涤硫酸，分层后弃去水层，得有机层溶液，用适量的饱和食盐水洗涤剩余的有机层溶液2～3次，向所得有机层溶液加无水硫酸钠干燥1～2h，过滤除去干燥剂，即得4-硝基-2-甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯溶液，密封备用；