[发明专利]一种硝基咪唑类化合物及其在药学中的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型硝基咪唑类化合物，制备化合物的方法，及将该类化合物用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病。

背景技术

结核病是由结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的，是人类最古老的疾病之一，时至今日，结核仍严重危害着人类的健康。根据WHO的统计，世界约有1/3的人感染过结核杆菌，结核是导致死亡人数最多的感染性疾病。

目前结核疾病的治疗主要采用几种一线药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合用药的方法。这种治疗方法存在以下缺点：治疗周期长，通常需要半年以上；不良反应较为严重，如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝毒性，乙胺丁醇可导致视神经损害；对耐药性结核杆菌特别是多药耐药结核杆菌(MDR－TB)效果不好甚至无效。

鉴于以上情形，目前迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；具有理想的代谢性质，能够口服给药。

WO9701562公布了许多硝基咪唑类化合物，代表化合物PA-824，具有全新的作用机制，可用于治疗结核。然而，PA-824由于其水溶解性小,生物利用度低,口服给药时需要制成复杂的片剂配方，且需要进一步提高其抗结核活性[Bioorg.Med.Chem.Lett,2008,18(7),2256-2262.]。

日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)也合成了许多硝基咪唑化合物，尤其是OPC-67683[J.Med.Chem.,2006,49(26),7854-7860.]，作用机制类似于PA-824，用于治疗结核，该化合物活性较强，但具有和PA-824同样的问题，该化合物在水中溶解度很小，导致口服生物利用度很低，因此具有进一步完善的空间。

PA-824和OPC-67683结构式

发明内容

本发明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体：

其中，X表示NH或NMe；

A可任意选自下列A1-A5，

其中R¹表示H、F、Cl、Br或甲基；

T可任意选自下列T1-T5；但当A为A1时，T只可任意选自下列T1-T4：

其中n表示1或2；

Y表示O，S，NMe，OCH₂或化学键；

R²表示F、CF₃、OCF₃或甲基；

R³表示H、F、Cl、Br或甲基。

除非有特别说明，以上说明的对于不同变量的基团的任何组合在此都给予预期。

在本发明的第二方面，提供了上述新型硝基咪唑类化合物或其药学上可接受的无机或有机盐的制备方法。

在本发明的第三方面，提供了上述新型硝基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病药物中的用途。

本发明式(I)化合物有很强的抗结核分枝杆菌效果，特别是对多药耐药结核分枝杆菌具有优异的效果。

本发明式(I)化合物具有增大的水溶性，在动物药物代谢研究中显示本发明化合物具有优良的药代动力学性质。这对本化合物提高抗结核分枝杆菌活性，提高药效，减少副作用，节省成本都有重要的意义。

在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些等价形势同样落于本申请所限定的范围。

具体实施方式

本发明人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现式(I)化合物对结核杆菌具有很强的抑制活性，特别适合用于制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病药物。本发明人在此基础上完成了本发明。

化合物

在本发明的一方面，提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体：

其中，X表示NH或NMe；