[发明专利]一种靶向的嵌合乙肝核心抗原治疗性疫苗及其用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种靶向表皮生长因子受体突变体3的嵌合乙肝核心抗原治疗性疫苗及其用途，尤其是表皮生长因子受体突变体3EGFRvIII和乙肝核心抗原HBc病毒颗粒及其在治疗原发性肝癌及乙肝病毒引起的肝癌药物中的用途。

背景技术

表皮生长因子受体III突变体3(EGFRvIII)是表皮生长因子受体（EGFR）的一种最多见，也是近年受本领域研究关注的突变体。研究显示，该突变体除了在胶质瘤细胞中广泛分布，还在乳腺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌等肿瘤细胞中均有发现，更重要的是到目前为止还未见有EGFRvIII在正常组织中表达的报道，这意味着以该突变体作为靶点而发展的抗肿瘤药物将能避免靶向野生型EGFR所带来的副作用，增加临床使用的安全性，显示了EGFRvIII作为完全的肿瘤特异性的受体，可成为新的理想的肿瘤特异性靶点（Marc H,Ganesan V,Phil W,et al,Nucl Med Biol,2009,36:117-128；Wang S,Guo P,Wang X.M,Mol Cancer Ther.2008,7:407-417；Farnaz Y,Vidya B,Shay E.P,et al,Mol Cancer Ther.2008,7:3586-3597；James M.R,Joshua O.S,Kim M.C,et al,Breast Cancer Res Tr,2004,87:87-95；Sinto S,Jeffrey S,Stephan J.R,et al,BBA-Rev Cancer,2006,1766:120-139）。胶质细胞瘤作为最早发现EGFRvIII存在的肿瘤细胞，基于该突变体的用于治疗脑瘤（胶质细胞瘤）的EGFRvIII多肽疫苗取得了极大的成功，已经进入III期临床试验；EGFRvIII在其他肿瘤如乳腺癌、卵巢癌等的研究也不断深入。基于上述的发展，本申请拟提供EGFRvIII对于其它高表达该突变体的肿瘤是有希望的靶点。

中国科研人员分别2005，2006年报道在EGFRvIII肝癌及癌旁组织中高表达（欧超,吴飞翔,罗元等,癌症,2005,24:166-169；徐立,张昌卿,冯凯涛等,中山大学学报(医学科学版),2006,27:467-471.），以及EGFRvIII参与了肝癌细胞的转化及肿瘤的生成的报道，这些研究结果显示了我国肝癌发病机理及类型与国外肝癌是有差异的。

科学界越来越认同HBV慢性感染是肝癌形成的主要病因之一，HBV慢性感染能极大的增加肝癌的患病风险，相对非感染者，其患肝癌危险性甚至达到几十倍。众所周知，中国是HBV患者最多的国家，有超过1亿的HBV感染者，每年其中0.4-0.6%的慢性HBV感染者被诊断为肝癌，而肝癌患者治疗过程中都存在着免疫耐受及耐药等导致治疗失败的情况，这意味着在中国HBV感染与肝癌的发生密切相关。同时提示，仅仅针对肝癌的治疗，并不能改变患者HBV感染引发的肝癌高危险性。

EGFRvIII的表位抗原制作多肽疫苗尚存在如下缺陷：由于其缺乏天然蛋白的三维结构，免疫原性差，半衰期短，机体免疫应答低，还可能引起免疫耐受等，也不能激活抗HBV效应。

病毒样颗粒（Virus-Like Particles，VLPs）这一表位展示载体的进展为肝癌和HBV合并治疗方案带来了可能性及可行性。与活病毒疫苗相比，病毒样颗粒无感染性，因此安全性大大提高。目前，VLPs用于制备的预防性疫苗有，人类乳头瘤病毒样颗粒、人类免疫缺陷病毒样颗粒、流感病毒样颗粒、肝炎病毒样颗粒等。默克公司的预防和治疗宫颈癌的VLP疫苗在2006-2007年已经分别上市，意味着VLPs的安全性及有效性都获得了认可。采用HBV核心颗粒（HBc）作为表位载体的疟疾疫苗也在2004-2005年进入临床一期，显示HBc的安全性及强佐剂样作用都已经获得了实验证实。因此，寻找一种既提高多肽疫苗与抗体的亲和力及增加免疫原性，又能激活机体抗病毒作用的靶向的嵌合乙肝核心抗原治疗原发性肝癌及乙肝病毒引起的肝癌药物势在必行。

与本发明相关的现有技术还有：

1.Yang W.L,Wu G，BarthR.F，et al,Molecular Targeting and Treatment of Composite EGFR and EGFRvIII-Positive Gliomas Using Boronated Monoclonal Antibodies.Clin.Cancer Res.200814:883-891.