[发明专利]对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法

说明书

本申请是同名发明名称的中国专利申请第200880123407.6号的分案申请，原案国际申请号为PCT/JP2008/069503，国际申请日为2008年10月28日。

技术领域

本发明涉及对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及其制备方法，特别是涉及用于检测生物组织中的淀粉样蛋白的试剂，其可以在全身性淀粉样变性病和其他与淀粉样蛋白蓄积有关的疾病的诊断中用于检测病灶部位中的淀粉样蛋白。

背景技术

由被称作淀粉样蛋白的纤维状蛋白质在体内各种器官或组织中沉积而引发的疾病统称作淀粉样变性病。淀粉样变性病的共同特征是，富含β-折叠结构的被称作淀粉样蛋白的纤维状蛋白质在各种器官中系统性地或在位点局部性地沉积，以至于在器官或组织中触发了功能异常。淀粉样蛋白一般是指生物体内各种淀粉样蛋白的前体蛋白例如淀粉样蛋白-β、突变型转甲状腺素蛋白和β2-微球蛋白聚集形成的蛋白凝聚物。淀粉样蛋白尽管是由任意的淀粉样蛋白的前体蛋白形成的，但是它们具有富含β-折叠的特征性结构。因此，能与β-折叠结构结合的化合物例如刚果红和硫磺素T的特征在于，它们与淀粉样蛋白具有亲和性。

根据淀粉样蛋白的沉积模式，淀粉样变性病分为全身性淀粉样变性病和局限性淀粉样变性病。

全身性淀粉样变性病是淀粉样蛋白沉积发生在全身各个部分的疾病。全身性淀粉样变性病的例子包括：家族性淀粉样变性病(其中肝脏内产生的淀粉样蛋白沉积在全身的各个器官而导致疾病)、老年性TTR淀粉样变性病(其中淀粉样蛋白沉积在心脏和大关节例如手关节中)、透析性淀粉样变性病(发生在长期透析患者的骨和关节等部位)、反应性AA淀粉样变性病(继发性淀粉样变性病，是由血清淀粉样蛋白A产生的淀粉样蛋白沉积导致的，所述血清淀粉样蛋白A是慢性炎性疾病例如慢性风湿病之后继发的急性期蛋白)、和免疫细胞性淀粉样变性病(其中由免疫球蛋白产生的淀粉样蛋白沉积在全身的各个器官中)。

局限性淀粉样变性病是淀粉样蛋白沉积仅发生在某些器官中的疾病。局限性淀粉样变性病的例子包括：脑淀粉样变性病例如阿尔茨海默病(其中淀粉样蛋白沉积在脑中)、脑血管淀粉样变性病和克雅病、内分泌淀粉样变性病(其中淀粉样蛋白沉积在伴随II型糖尿病的胰岛和胰岛素瘤中、或者沉积在心房中)、皮肤淀粉样变性病(其中淀粉样蛋白沉积在皮肤中)、和局限性结节性淀粉样变性病(其中结节状淀粉样蛋白沉积在皮肤和肺中)。

在全身性淀粉样变性病的情况下，如下进行淀粉样变性病的诊断：首先从皮肤、肾和胃肠道等可活组织检查的部位采集组织；并且用刚果红或硫磺素T将其染色。刚果红是一种对淀粉样蛋白的β-折叠结构具有高度亲和性的荧光性化合物，刚果红由于其定向性而在偏光显微镜下显示双折射，因此它可以选择性地染色组织中的淀粉样蛋白沉积物。同样地，硫磺素T也是对淀粉样蛋白具有亲和性的荧光性化合物，并可与刚果红同样地使用。在发现组织染色呈阳性后，组合利用抗体的免疫染色，进行确诊。然而，用刚果红或硫磺素T染色即使是在偏光显微镜下观察也往往难以判定为阳性。

另一方面，人们考虑用近年来广泛发展的图像诊断装置例如PET、SPECT和MRI来进行全身性淀粉样变性病的图像诊断。

然而，当刚果红和硫磺素T是被标记的、并且用作图像诊断的探针时，它们的存在问题是，与淀粉样蛋白的结合特异性较差，以至于不能获得良好的检测灵敏度。

此外，由于刚果红具有致癌性，它不适用于人体的诊断。

因此，已经提出，将作为刚果红衍生物的双-(3-羟基羰基-4-羟基)苯乙烯基苯(BSB)及其衍生物用作检测淀粉样蛋白的荧光试剂，它对全身性淀粉样蛋白具有高度的亲和性和检测灵敏度，可以用于体内检测(非专利文献14，专利文献7)。据报道，BSB与由脑淀粉样变性病和全身性淀粉样变性病产生的淀粉样蛋白具有高度亲和性，并且其结构中没有联苯胺结构，因此它几乎不存在致癌问题，并且可以是放射性标记的，用作图像诊断的探针。

另一方面，对于作为典型的脑淀粉样变性病的阿尔茨海默病(以下称作AD)，因为不能采集活检标本，因此已经尝试使用与淀粉样蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物来在体内检测AD。