[发明专利]含氮曲克芦丁衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及黄酮类化合物，尤其涉及含氮曲克芦丁衍生物及其制备方法，属药物化学领域。

背景技术

黄酮类化合物是一类重要的天然有机物，广泛存在于高等植物的根、茎、叶、花、果实中，不仅种类数量繁多，而且结构类型复杂多样，是植物在长期自然选择过程中产生的一类次生代谢产物。黄酮类化合物具有高度的化学反应性，能清除生物体内的自由基，具有抗氧化作用。另一方面，黄酮类化合物又具有很多重要的药理作用，对人类许多疾病具有治疗价值，如：抗突变、抗衰老、抗肿瘤、抗菌等。此外黄酮类化合物还是黄芩，银杏等众多中草药的活性成分。天然黄酮类化合物虽大量存在于自然界中，但其结构复杂、作用位点多、溶解性差，其生理活性的利用率不高，限制了它们的广泛应用。以黄酮类化合物为先导化合物，对其进行结构改造和结构优化主要集中在对其 C2, C3, C7, C8, C3' (或C5'), C4'位进行化学改性。引入含氮的基团是改进其溶解性和生理活性的一种常用方法，如 “2-氨基异黄酮化合物的合成 ”（药学学报, 1987, 22, 655-661），报道了一系列 2-氨基-3'-胺甲基-4'-羟基-6-取代异黄酮衍生物的合成；“黄芩苷元的Mannich反应”(有机化学, 2003, 23, 81-85)，报道了利用天然产物黄芩苷元 (baicalein) 为研究对象，在其 A 环 8-位碳上进行Mannich 反应，合成了甲胺基取代的 Mannich 碱衍生物；“Nitrogen-containing ?avonoid analogues as CDK1/cyclin B inhibitors: Synthesis, SAR analysis, and biological activity”（Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 7127-7132）通过Mannich反应对天然黄酮类化合物进行结构修饰，合成了黄芩素、槲皮素的含氮杂环衍生物；“芒柄花素氨基醚衍生物的合成及体外促兔成骨细胞生长的作用”（中国医药工业杂志, 2001, 32(1), 9-12.）设计合成了芒柄花素含氮衍生物。在以上含氮黄酮类衍生物的合成中，都是采用化学催化、多步的方法合成黄酮类化合物含氮的衍生物。对于黄酮类化合物而言，其结构中一般含有多个可反应的基团，采用化学催化的方法，因可控性不高，容易生成同分异构的副产物，纯化等后处理不容易。相对于化学催化，酶催化有条件温和、选择性高等优点，利用酶催化，将含氮的活性基团引入黄酮类化合物母体，是改性此天然产物的一种很好的途径。目前，用酶催化改性曲克芦丁、制备含氮曲克芦丁衍生物未见报道。同时，因酶选择性高，可以提高合成效率，能简化后处理操作，因此，用酶做催化剂的反应体系成为黄酮类化合物机构修饰的研究发展方向。

发明内容

本发明的目的在于提供系列新的含氮曲克芦丁衍生物；另一目的在于提供用酶做催化剂、简单易行、副产物少的此类含氮曲克芦丁衍生物制备方法。又一目的在于提供此类化合物在制备药物中的应用。

本发明所述的含氮曲克芦丁衍生物具有如下结构：

含三嗪环的曲克芦丁衍生物（Ⅰ）

 

含哌嗪的曲克芦丁衍生物（Ⅱ）

通式I、II中n代表了亚甲基的个数，分别为2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11。通式II中R为-H, -CH₃, -C₂H₅, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₃, 苯基, 甲苯基, 甲氧基苯基, 卤代苯基。所述的卤代苯基指氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基。

上述化合物合成路线如下：

  

含三嗪环的曲克芦丁衍生物（Ⅰ）其合成方法通过如下方式实现：

第一步：曲克芦丁与脂肪酸二乙烯酯在酶的催化下，以有机溶剂为反应介质，40 ℃~60 ℃反应，反应结束后，过柱分离得到曲克芦丁乙烯酯。

第二步：将得到的曲克芦丁乙烯酯在酶催化下，以有机溶剂为反应介质，与二甲双胍反应，反应温度40~65 ℃。反应结束后，减压除去溶剂后，过柱分离得到含三嗪环曲克芦丁衍生物（Ⅰ）。