[发明专利]与冠心病易感性显著关联的易感区域chr5p15的单核苷酸多态性位点及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及与疾病易感性相关联的单核苷酸多态性位点，特别涉及一种与冠心病易感性关联的易感区域chr5p15的单核苷酸多态性位点及其在评估冠心病易感性中的应用，属于生物技术领域。

背景技术

动脉粥样硬化性心脑血管病已成为世界范围关注的主要健康问题。2004年的世界卫生组织（WHO）报告显示，全世界每年心血管疾病以冠心病和脑卒中为主导致的死亡人数达高达1720万，占所有死亡人数的三分之一。预计2020年这一数字将进一步增加50%，高达2500万，心血管疾病是全球人类的“头号杀手”。在中国进行的一项大规模前瞻性研究也显示，心脏疾病已经成为中国人群的主要死亡原因，分列男、女性死亡原因的第2位和第1位。我国每年新发心肌梗死50万人，随着生活方式的改变以及动脉粥样硬化相关的危险因素持续增加，冠心病与心肌梗死发病也还将呈持续上升趋势。

大量的研究资料表明，冠心病是一种复杂疾病，是由多个微效基因与环境因素长期相互作用所致。因此鉴定出与冠心病相关的易感基因或致病基因，在人群中进一步筛选增加疾病风险的易感基因确定易感个体，将有助于冠心病的发病风险预测、新药开发、诊断和个体化治疗。从基础到临床，人们对此进行了大量的研究，并在冠心病的危险因素和冠心病发生的病理生理学方面积累了大量的知识，但是关于冠心病与心肌梗死发生的确切遗传分子机制却知之甚少，对于怎样鉴定遗传易感基因以及鉴定受试者的冠心病遗传易感性，一直缺乏全面系统有效的识别方法。

发明内容

本发明实施例的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一系列与冠心病易感性显著相关的单核苷酸多态性位点（SNP，single nucleotide polymorphism），并找出其中与冠心病易感性关联最显著的代表性位点，继而提供将所述单核苷酸多态性位点用于评估冠心病易感性的用途。

为了实现上述目的本发明采取的技术方案是：

第一方面，提供一系列与冠心病易感性显著相关的易感区域chr5p15的单核苷酸多态性位点（SNP）。在中国汉族人群中选取1515例冠心病患者和5019例正常人为研究对象，使用全基因组芯片（Affymetrix Axiom^TM Genome-Wide CHB 1 Array Plate）芯片对全基因组范围内SNP进行基因分型。利用芯片得到的数据，评价基因型和表型的关联关系，从而得到可能与冠心病之间存在潜在关联的区域是在染色体5p15上的TRIO基因区域的一段紧密连锁区域内的一系列单核苷酸多态性SNP位点，为：rs117297784，等位基因为A/G；为：rs1058312，等位基因为A/G；为：rs9942367，等位基因为A/T；为：rs17500919，等位基因为C/T；为：rs11133787，等位基因为C/T。

第二方面，使用logistic回归分析评估每个SNP位点与冠心病的关系，计算危险等位基因的相对危险度(Odds ratio,OR)和95%的可信区间，得到这一系列SNP位点的危险等位基因分别是：rs117297784多态性位点为G，rs1058312多态性位点为A，rs9942367多态性位点为T，rs17500919多态性位点为T，rs11133787多态性位点为T。

第三方面，选择Chr5p15区域代表位点rs117297784，在数据分析中使用Haploview软件计算染色体区域位点间的连锁不平衡(Linkage disequilibrium,LD)情况。该区域rs117297784多态性位点与rs1058312，rs9942367，rs17500919，rs11133787，具有较强的连锁不平衡。同时使用FludigmEP1基因分析系统（FludigmEP1^TMGENETICANALYSIS system），TaqmanMGB探针法进行基因分型，进一步在11211例冠心病患者和7286例对照样本中验证，合并所有12726例病例和12305对照样本分析显示rs117297784与冠心病的关联更加显著，这一结果进一步证实了Chr5p15区域多态位点与冠心病密切相关。

第四方面，根据上述与冠心病易感性显著相关的单核苷酸多态性位点，构建单体型（haplotype）比较其在患者和正常对照之间的频率差异，用以评估冠心病易感性。

本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：