[发明专利]4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂及其制法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂及其制法和应用。

背景技术

目前，全世界新的化合物是实体（NCE）和候选药物中，有40%以上是水难溶性药物，部分甚至是油水都难溶的药物。

中国专利申请CN101362718A，申请号为200810304730.5，其公开了式Ⅰ所示的4-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶衍生物及其制备方法和用途：

其中，R₁为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₂为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基；

R₃为氢，卤代基，三氟甲基，硝基，烷氧基，二甲氧基或氨基。

经过进一步筛选，发明人发现，CN101362718A中实施例4记载的4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶（见式Ⅱ，以下简称SKLB 610），其化学命名也可以为“N-甲基-4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)吡啶甲酰胺”。

化合物SKLB 610具有良好的抗肿瘤活性和低毒性，抗癌效果较优；但是因其水溶性差，在其它常用有机溶剂中除甲醇外的溶解度也不高，因其溶解度及体外溶出均不理想，影响药物的药效以及临床应用；故发明人欲通过有效的制剂方式提高其生物利用度。

纳米混悬剂（nanosuspension）是近年来针对难溶性药物的制剂难题开发的一种新型剂型技术，通过“由上至下”（the top down）和“由下至上”（the bottom up）两种方式将难溶性药物制成粒径在1000nm以下的高度分散的粒子群，形成稳定的纯药物胶体溶液，可提高难溶性药物的溶解度和溶解速率。与其它纳米制剂最大的区别是，纳米混悬剂为“纯的药物”颗粒，无需载体材料，通过表面活性剂或高分子材料等稳定剂，将药物颗粒分散在水中形成稳定体系。与其它剂型比较，纳米混悬剂具有以下优势：通过减小药物颗粒增加了药物的表面积，明显增加了药物吸收速率和吸收率，提高药物口服生物利用度；可增加药物对生物粘膜的粘附性，减少吸收的个体差异；作为一种中间剂型，还可进一步加工成传统剂型，如片剂，胶囊，喷雾剂，注射剂等；有助于实现难溶性药物的静脉给药，通过表面修饰还可以实现定位释放，靶向给药；制备时，无需使用载药材料，载药量高，还可避免因共溶剂等引起的毒副作用；使用范围广，可用于难溶于水的药物、以及既难溶于水又难溶于油的药物。

目前制备纳米混悬剂主要从两方面入手，一种为将溶液中的药物分子聚集形成纳米范围的晶体，即“由下至上”法；另一种是将大颗粒的药物晶体分散到纳米范围，即“由上至下”法。制备工艺包括微量沉淀法，高压均质法，湿法研磨法等等。

发明人尝试以纳米混悬剂解决SKLB 610的水溶性差的技术问题，但是在试制过程中，所得混悬剂的粒径通常都在微米级别，最小都在1-2微米左右，难以形成粒径在1000nm以下的高度分散的粒子群，为解决粒径大小的问题，发明人对于纳米混悬剂的制备工艺、辅料等参数做了诸多调整，最终形成了粒径范围为150-800nm的纳米混悬剂，粒径范围甚至可以控制在150-300nm的较小区间内。

发明内容

由于4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶（以下简称SKLB610）水溶性差，本发明所解决的技术问题是提供一种粒径范围在150-800nm的纳米混悬剂，具体的，采用湿法研磨法或高压均质法制成本发明纳米混悬剂，并以该纳米混悬剂作为中间产品，进一步制成口服制剂或注射制剂应用。

本发明纳米混悬剂的制备方法为：

A、稳定剂溶解于水中，将SKLB610分散于该溶液中，制备成普通混悬剂；

B、将普通混悬剂加入采用湿法研磨法或高压均质法制成纳米混悬剂。

步骤A所述的水优选纯化水。

湿法研磨法采用球磨机制备时：

1）先将普通混悬剂加入球磨罐中，加入研磨介质，密封后放入球磨机；

2）设定研磨参数：转速为35-45Hz，研磨2-12小时；优选转速为35Hz，研磨12小时；

3）研磨后过滤去除研磨介质，即得本发明纳米混悬剂。

其中，研磨介质优选氧化锆颗粒，直径为0.2-0.6mm；直径优选0.2mm。

采用高压乳匀机制备时：