[发明专利]无定型帕拉米韦及其制备方法与药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及发现了一种流感神经氨酸酶抑制剂-无定型帕拉米韦(peramivir)的新晶型；更具体地说是一种无定型帕拉米韦及其制备方法与药物组合物。

背景技术

帕拉米韦，英文名为peramivir，化学名为(1S，2S，3R，4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊烷基羧酸。该药物是由BioCryst公司开发的以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的新型环戊烷类抗流感病毒制剂，通过抑制流感神经氨酸酶(NA)间相互作用，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的释放和增殖达到防治A型、B型流感的作用，具有耐受性好，毒副性小等优点，是一种应用前景广阔的抗禽流感病毒药物。

经文献检索，发表在Z.Naturforsch.2007年第62b卷第983-987页关于“Crystal Structure of the Trihydrate of the Neuraminidase Inhibitor C₁₅H₂₈N₄O₄(Peramivir)，aPotential Influenza A/B and Avian-influenza(H5N1)Drug”的文章，报道了帕拉米韦三水合物的晶体结构，属于四方晶系，空间群为P4₂2₁2，晶胞内分子数Z＝32；同时，该文献还报道了帕拉米韦二水合物的晶体结构，属于正交晶系，空间群为C222，晶胞内分子数Z＝32。

现有的技术中与帕拉米韦的晶型制备方法有关的专利包括：公开号为CN1367776A的专利申请公开了帕拉米韦的两种水合物的制备方法与粉末X射线衍射特征图谱，分别命名为晶A型、晶B型；公开号为CN101367750A的专利申请公开了帕拉米韦半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、三水合物及六水合物的制备方法。公开号为CN101314579A的专利申请公开了帕拉米韦无水晶型及其制备方法。目前，尚未见有关无定型帕拉米韦的文献报道。

本发明人在实验中意外的发现了无定型帕拉米韦，其不同于已知的晶A型、晶B型、无水晶型以及其他各种比例的帕拉米韦水合物，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了无定型帕拉米韦晶型物质存在的状态。

本发明的另一个目的在于提供了无定型帕拉米韦晶型固体物质的制备方法。

本发明的还一个目的在于提供了含有无定型帕拉米韦晶型的药物组合物。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：

一种无定型帕拉米韦新晶型，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于95％且不含结晶水或其他结晶溶剂，其结构如图1所示；当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)、晶面间距d值衍射峰相对强度峰高值I/I₀(％)具有如下特征：

其红外吸收光谱在3349、2964、2936、2877、2170、1654、1555、1460、1392、1334、1300、1261、1181、1147、1085、1036、993、963、783、757、695、594cm^-1处有吸收峰存在，其中2170、1036、695、594cm^-1为其呈现无定型晶型特征的吸收峰位置。

本发明进一步公开了无定型帕拉米韦的制备方法，主要是采用物理方法将无水晶型帕拉米韦转化为无定型帕拉米韦。包括：

(1)破坏晶格；

(2)分子重排转晶；

(3)通过选用适当溶剂溶解原料，然后迅速将溶剂去除；

其中(1)所述的采用物理方法破坏晶格指的是：将无水晶型帕拉米韦放入研磨机中，设定转速为300-500r/min，每10-20min后暂停1-5min，研磨4-10h后，制备获得无定型帕拉米韦；

所述的(2)分子重排转晶指的是：将无水晶型帕拉米韦采用恒温加热方法，在120-250℃条件下保持2-12h，然后迅速降至室温，制备获得无定型帕拉米韦；

所述的(3)通过选用适当溶剂溶解原料，然后迅速将溶剂去除的方法指的是：将无水晶型帕拉米韦与单一或混合溶剂混合，完全溶解后采用喷雾方法迅速去除溶剂，制备获得无定型帕拉米韦；