[发明专利]一种用于靶向治疗的核酸载药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于靶向给药系统技术领域，涉及用于癌症治疗的靶向给药，具体涉及一种基于核酸适体的载体与抗癌药加合物及其制备与用途。

背景技术

化疗是目前临床使用最广泛的癌症疗法。然而，传统化疗药物的非特异性导致它们不仅对快速增长的癌细胞，而且也能在快速增长的正常、健康的细胞诱导细胞毒性并抑制细胞扩增，这些正常细胞包括骨髓造血细胞，毛囊，口腔、消化道、生殖系统的细胞等。这种对健康细胞的毒性致使了化疗具有明显的副作用，并进而使得在临床上只能用很有限的最大耐受用药剂量。另外，传统的小分子化疗药物的生物利用度很低。这些因素均降低了传统化疗药物对癌症的治疗效果。因此，发展具有靶向功能、高载药量和稳定的药物-载体复合物的药物输送系统将有助于克服这一系列问题，并能提高临床上癌症治疗的有效性。

目前的癌症化疗药物载体主要包括纳米材料（如：脂质体）或具有较好生物相容性的有机聚合物（如：PLGA和PEG）。化疗药物通过包被到纳米材料或与载体聚合物形成复合物的方式装载到药物载体里并运输到靶向癌细胞。然而，这些药物载体系统具有一系列缺陷：复杂的合成、纯化、以及进一步功能化，减低了产品的临床应用可行性；很多含金属或者硅成分的纳米材料本身生物相容性差；很多装载药物是通过不稳定的非共价结合力装载到载体里，导致药物和载体的复合体的稳定性有限；另外，传统的靶向运输只能通过被动靶向，即EPR（Enhanced Permeation and Retention）效应，进行药物的靶向运输，而这种靶向的低效率也使得靶向治疗的效果很有限；最后，大量的载药系统只能将药物运输到细胞表面，缺乏将药物进一步主动输送到细胞内的功能。 

相对于被动靶向，主动靶向能通过靶向分子和靶细胞分子间的相互作用将药物载体运输并保留在靶向病点。常用的具有靶向功能的分子有两大类：抗体和核酸适体。核酸适体(Aptamer)是一段寡聚核苷酸，通过配体指数富集的系统进化技术(Systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX)筛选得到。与抗体相比较，核酸适体具有易筛选、易合成、易储存、易修饰、高亲和力、高生物相容性和生物可降解性等优点，并能高效、特异性地与靶分子结合。另外，很多报道已显示，大量的核酸适体具有能被靶细胞内吞的作用。这些优点使得核酸适体在医学诊断治疗、药物分子设计等方面具有广泛的应用前景。

随着近年来对核酸的深入科学研究，作为生物材料，核酸已展现了诸多优势，具体包括核酸的生物可降解性、生物相容性好、高稳定性、易修饰性和便于分子工程等等。具体对于核酸适体来说，其生物安全性已经随着2004年美国FDA对第一个核酸适体类药物的审批而得到了广泛认可。受此启发，我们旨在发展基于核酸、由核酸适体导向、具有强选择性、高载药能力和稳定性、低成本的药物输送系统。

现有技术中已出现了一些将核酸适体本身作为载体用于靶向治疗报道。然而这些技术均具有一系列缺陷，譬如需复杂的有机反应、产率低、化学修饰成本高。另外一些报道中利用了特定序列的核酸与药物的非共价相互作用而制成药物与核酸适体的复合物，但这些弱相互作用决定了复合体的不稳定性，从而阻碍了它们在临床上的应用。

有研究者报道了一些由抗癌药物和核酸经化学反应形成的加合物。这些加合物最早发现于对一些化疗药物如阿霉素，顺铂的细胞毒性作用机制的研究。上世纪90年代，澳大利亚Don Phillips教授等领导的研究结果表明，这些药物可以与生物体内细胞的遗传组DNA形成稳定的加合体，且这些加合体的形成抑制了细胞的遗传组复制和蛋白质表达，进而抑制细胞扩增或引起细胞凋亡。也就是说，在基因组DNA的特定位点和这些药物形成稳定的加合物是导致细胞毒性的途径之一。这类稳定的加合物通过简单、经济并可通用的化学反应而形成，仅需要利用核酸碱基上广泛存在的活性氨基（在鸟嘌呤，腺嘌呤，胞嘧啶，尿嘧啶中均含有），而不需要额外对核酸进行任何修饰而。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种能靶向运输抗癌药物，并能进一步将药物运输到细胞内的载药系统。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：

所述用于靶向治疗的核酸载药系统包括作为药物载体和靶向探针的核酸与加载到该核酸上的抗癌药物形成的加合物。