[发明专利]一种异甜菊醇衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种式（I）所示的异甜菊醇衍生物，

式（I）中，R₁为丙基、异丙基、正丁基、2-溴丙基、仲丁基、乙烯基、异丁基或正戊基。

2.一种式（VII）所示的制备式（I）所示异甜菊醇衍生物的中间体，

式（VII）所示化合物中R₁为丙基、异丙基、正丁基、2－溴丙基、仲丁基、2－溴乙基、异丁基或正戊基。

3.一种如权利要求1所述的异甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为：将式（VII）所示化合物用有机溶剂溶解，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯催化剂作用下，于60~90℃温度下连续反应8~24小时，反应结束后将反应液pH值调节至中性后用乙酸乙酯萃取，然后取乙酸乙酯层浓缩后进行硅胶柱层析，收集洗脱液用重结晶溶剂重结晶，得到式（I）所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇衍生物；所述有机溶剂为吡啶、三乙胺或甲苯中的一种。

4.如权利要求3所述的异甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于所述催化剂的体积用量以式（VII）所示化合物物质的量计为0.3~2mL/mmol。

5.如权利要求3所述的异甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂体积用量以式（VII）所示化合物物质的量计为2.5~10mL/mmol。

6.如权利要求3所述的异甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于所述反应液处理的方法为：反应结束后，将反应液加水稀释，用酸调节pH=7，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤后再用干燥剂干燥、过滤，取滤液浓缩至干，获得浓缩物，将浓缩物以体积比5~13：1的石油醚与乙酸乙酯混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪收集Rf值为0.3~0.4时的洗脱液，将洗脱液浓缩至干后再用石油醚重结晶，取晶体自然挥发干燥即制得式（I）所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇衍生物。

7.如权利要求3所述的异甜菊醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的式（VII）所示的化合物按如下步骤制得：（1）将式（II）所示的甜菊糖苷溶于质量浓度10%的硫酸水溶液中，75℃反应5小时后，将反应液过滤，滤饼用丙酮重结晶，滤除母液，取晶体自然挥发干燥自然挥发干燥，得到式（III）所示的异甜菊醇；所述硫酸水溶液的体积用量以甜菊糖苷质量计为60mL/g；（2）将式（III）所示的异甜菊醇与NaOH以物质的量之比1:1混合并溶于体积浓度40%的乙醇水溶液中，搅拌下加入体积浓度37%的甲醛水溶液，60℃反应4小时后，调节反应液pH值至7后抽滤，滤饼用甲醇加热溶解，静置自然冷却析晶，取晶体自然挥发干燥即得到式（IV）所示化合物；所述乙醇水溶液的体积用量以式（III）所示的异甜菊醇物质的量计为5mL/mmol，所述甲醛水溶液的体积用量以式（III）所示的异甜菊醇物质的量计为1mL/mmol；（3）将式（IV）所示的化合物与碳酸钾以物质的量之比1:2混合后用二甲基亚砜溶解，搅拌下加入溴代烷烃，40℃反应6小时，将反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，取上层有机相用水洗涤后加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，将浓缩物用乙酸乙酯溶解，静置自然挥发析晶，滤除母液，取晶体自然挥发干燥即得到式（V）所示化合物；所述二甲基亚砜的体积用量以式（IV）所示的化合物物质的量计为10mL/mmol，所述溴代烷烃与式（IV）所示的化合物物质的量之比为1:1，所述溴代烷烃中的烷烃基为丙基、异丙基、正丁基、2-溴丙基、仲丁基、2-溴乙基、异丁基或正戊基；（4）将式（V）所示的化合物用冰乙酸溶解，再加入质量浓度10%的盐酸水溶液，室温搅拌反应4~16小时，将反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，取有机相用水洗涤后加入无水硫酸镁干燥，过滤，取滤液浓缩至干，将浓缩物进行硅胶柱层析，TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液，洗脱液浓缩至干，用石油醚结晶，滤除母液，取晶体自然挥发干燥即获得式（VI）所示化合物；所述冰乙酸的体积用量以式（V）所示的化合物物质的量计为2~10mL/mmol，所述盐酸水溶液的体积用量以式（V）所示的化合物物质的量计为0.1mL/mmol；（5）将式（VI）所示的化合物用二氯甲烷溶解，再加入重铬酸钾吡啶盐，室温下搅拌反应3~12小时，将反应液用硅胶与乙酸乙酯以质量体积比1:2的混合物作为介质进行抽滤，获得滤饼a和滤液a，取滤饼a用乙酸乙酯洗涤，抽滤，获得滤液b，合并滤液a和滤液b并浓缩至干，浓缩物以体积比6:1的石油醚和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC跟踪收集含目标组分的洗脱液，将洗脱液浓缩至干，获得式（VII）所示化合物；所述二氯甲烷的体积用量以式（VI）所示的化合物物质的量计为10~50mL/mmol，所述式（VI）所示的化合物与重铬酸钾吡啶盐物质的量之比为1:1~10；

式（V）、（VI）、（VII）中R₁均为CH₂CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂CHBrCH₃、CHCH₃CH₂CH₃、CH₂CH₂Br、CH₂CH(CH₃)₂或CH₂(CH₂)₃CH₃。

8.如权利要求1所述的异甜菊醇衍生物在抑制A549肺癌细胞株、HL-60人白血病细胞株、Bewo人绒毛膜癌细胞株或Hela人子宫颈癌细胞株活性中的应用。