[发明专利]一种异甜菊醇衍生物及其制备方法与应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的化合物——异甜菊醇衍生物和该类化合物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

（二）背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，据报道，全世界有4000多万人患恶性肿瘤，其中每年新增患者900多万、死亡700多万，我国年均癌症发病人数约180万～200万，死亡人数约140万～150万。目前恶性肿瘤发生与死亡还有日趋严重的趋势，有些地区已经成为人口死亡的首要原因。因此，开发新颖的抗肿瘤药物具有重要的意义。 

由于从天然植物中提取的含有α-亚甲基环戊酮活性基团的二萜类化合物具有抗肿瘤活性，化合物分子中的α,β-不饱和酮结构片断是其活性中心，其作用机制是通过一个类似于迈克尔加成的反应，使活性中心与肿瘤细胞中的巯基酶相结合而发生作用。甜菊糖是从甜叶菊的叶子中提取的一类天然甜味剂，对自发性高血压大鼠和麻醉犬具有降血压作用；也可促进Ⅱ型糖尿病患者胰岛素的释放，从而具有降血糖作用，另外甜菊糖苷还具有抗心肌缺血损伤及抗菌抗炎的作用。异甜菊醇可由甜菊糖在酸性条件下水解得到，用酸水解甜菊糖苷时，在糖苷键水解的同时甜菊糖苷元发生Wagner–Meerwein重排，结构骨架由贝壳杉烯型二萜骨架转变成贝叶烷型二萜骨架。异甜菊醇有降低血糖、心肌保护、降低血压、抑制癌细胞生长及可用于Ⅱ型糖尿病的治疗的作用，通过对异甜菊醇分子进行结构改造，向其分子中引入α-亚甲基环戊酮活性基团，可增强其抗菌、抗肿瘤活性，获得新的抗肿瘤化合物。因此对异甜菊醇进行结构修饰，制备具有抗肿瘤活性的二萜化合物新药，具有非常重要的意义。 

（三）发明内容

本发明目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的化合物--异甜菊醇衍生物和该类化合物的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

本发明采用的技术方案是： 

本发明提供一种式（I）所示的异甜菊醇衍生物， 

式（I）中，R₁为丙基、异丙基、正丁基、2-溴丙基、仲丁基、乙烯基、异丁基或正戊基。 

进一步，所述异甜菊醇衍生物优选为下列之一： 

本发明提供一种式（VII）所示的制备式（I）所示异甜菊醇衍生物的中间体， 

式（VII）所示化合物中R₁为丙基、异丙基、正丁基、2－溴丙基、仲丁基、2－溴乙基、异丁基或正戊基。 

本发明还提供一种所述的异甜菊醇衍生物的制备方法，所述的方法为：将式（VII）所示化合物用有机溶剂溶解，在1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）催化剂作用下，于60～90℃温度下连续反应8~24小时（优选80℃反应10小时），反应结束后将反应液pH值调节至中性后用乙酸乙酯萃取，然后取乙酸乙酯层浓缩后进行硅胶柱层析，收集洗脱液用重结晶溶剂重结晶，得到式（I）所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇衍生物；所述有机溶剂为吡啶、三乙胺或甲苯中的一种。 

进一步，所述DBU催化剂的体积用量以前体原料（即式（VII）所示化合物）的物质的量计为0.3～2mL/mmol前体原料（优选0.5mL/mmol）。 

进一步，所述有机溶剂体积用量以前体原料（即式（VII）所示化合物）的物质的量计为2.5～10mL/mmol前体原料（优选5mL/mmol）。 

进一步，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，将反应液加水稀释，用酸（优选质量浓度10%HCl水溶液）调节pH=7，再用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层用水洗涤后再用干燥剂（优选无水硫酸镁）干燥、过滤，取滤液浓缩至干，获得浓缩物，将浓缩物以体积比5~13:1的石油醚与乙酸乙酯混合液为洗脱剂进行硅胶柱层析，TLC（展开剂为体积比3~10:1的石油醚与乙酸乙酯混合液）跟踪收集Rf值为0.3~0.4时的洗脱液，将洗脱液浓缩至干后再用石油醚重结晶，取晶体自然挥发干燥即制得式（I）所示的具有α-亚甲基环戊酮活性结构的异甜菊醇衍生物。