[发明专利]一种曲司氯铵合成工艺

权利要求书

1.一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于：包括下述步骤：

①制备二苯羟乙酰氯：取二苯羟乙酸与氯化亚砜置入反应瓶中，反应制取二苯羟乙酰氯，二苯羟乙酸与氯化亚砜的重量比为1：2.6-3；

②制备去甲托品醇：将α-托品醇置入高压反应釜中，α-托品醇采用Pd/C催化剂催化氢化脱去甲基，Pd/C催化剂的用量为α-托品醇重量的1%～1.5%；

③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：将去甲托品醇、1,4-二氯丁烷和三乙胺置入反应瓶中进行反应，其中，去甲托品醇与1,4-二氯丁烷的摩尔配比为3.3～3.6，三乙胺的用量为去甲托品醇的摩尔量的2.25～2.27倍，反应后得到氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐；

④制备曲司氯铵：取二苯羟乙酰氯、氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐进行缩合得到曲司氯铵，二苯羟乙酰氯与氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐的摩尔比为1.1～1.2:1。

2.根据权利要求1所述的一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于：步骤②中所述的催化氢化脱去甲基的过程中通过氮气置换，然后通氢气。

3.根据权利要求1所述的一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于：步骤③中所述的反应温度为45-50℃，反应时间为10小时。

4.根据权利要求1所述的一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于：步骤④中的缩合过程中，加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时。

5.根据权利要求1所述的一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于：具体步骤如下：

①制备二苯羟乙酰氯：将二苯羟乙酸50g、氯化亚砜130g，加入反应瓶中，回流反应5小时，减压回收未反应的SOCl₂，然后加入正己烷重结晶，得二苯羟乙酰氯49g；

②制备去甲托品醇：在高压釜中，加入α-托品醇100g，溶于甲醇500mL，加入10%Pd/C 1g、盐酸50g，通氮气置换，然后通氢气至1atm，升温至60℃，保温反应2小时，降至室温，卸压后过滤出催化剂，减压蒸干溶剂，得到去甲托品醇33g；

③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：在反应瓶中加入去甲托品醇33g，三乙胺60g，1,4-二氯丁烷120g，在45-50℃下加入乙腈300mL，搅拌反应10小时后，出现白色固体，停止搅拌，过滤，固体用乙腈洗涤，干燥得氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g；

④制备曲司氯铵：在反应瓶中加入二苯羟乙酰氯50g，乙腈500mL，无水K₂CO₃ 25g, 氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g,加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时，过滤，干燥得白色固体，再用异丙醇用重结晶的方法精制，烘干后得到曲司氯铵50g。