[发明专利]一种曲司氯铵合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药品，是一种曲司氯铵合成工艺。

背景技术

曲司氯铵化学名为氯化-3-二苯乙醇酰基去甲莨菪烷-8-螺-1-吡咯烷，主要用于治疗各种逼尿肌功能不稳定或逼尿肌功能亢进引起的尿频、尿急和尿失禁药物，曲司氯铵合成工艺目前主要有两类：一类是：二苯羟乙酸用N,N-羰基二咪唑活化制得中间体二苯基羟乙酰咪唑，去甲托品醇采用乙酰基对N原子进行保护，与中间体二苯基羟乙酰咪唑反应生成酯，然后脱保护，最后和1,4-二氯丁烷反应制得曲司氯铵。

                                                                                                                       。

另一类是：二苯羟乙酸用N,N-羰基二咪唑活化制得中间体二苯基羟乙酰咪唑，然后与α-托品醇反应生成酯，再进行去甲基化，再与1,4-二氯丁烷反应制得曲司氯铵。去甲基化的方法主要有①高锰酸钾氧化法，②Ph₃P光照氧化法。

                                                                                                                          。

上述两类合成工艺的不足是：反应步骤长，原子经济性差，收率低，成本高，同时第一类合成工艺中去甲托品醇昂贵、不易得到，国内难以买到，不利于工业化。第二类合成工艺中，脱去N上甲基的方法若采用KMnO₄氧化时，还会产生大量锰泥，污染严重，同时后处理繁琐，不符合绿色环保的要求，而采用Ph₃P光照法，则反应时间增加，生产周期加长，造成生产效率低下。

发明内容

本发明的目的是提供一种曲司氯铵合成工艺，以解决现有工艺中的不足。

本发明为实现上述目的通过以下技术方案实现：一种曲司氯铵合成工艺，包括下述步骤：

①制备二苯羟乙酰氯：取二苯羟乙酸与氯化亚砜置入反应瓶中，反应制取二苯羟乙酰氯，二苯羟乙酸与氯化亚砜的重量比为1：2.6-3；

②制备去甲托品醇：将α-托品醇置入高压反应釜中，α-托品醇采用Pd/C催化剂催化氢化脱去甲基，Pd/C催化剂的用量为α-托品醇重量的1%～1.5%；

③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：将去甲托品醇、1,4-二氯丁烷和三乙胺置入反应瓶中进行反应，其中，去甲托品醇与1,4-二氯丁烷的摩尔配比为3.3～3.6，三乙胺的用量为去甲托品醇的摩尔量的2.25～2.27倍，反应后得到氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐；

④制备曲司氯铵：取二苯羟乙酰氯、氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐进行缩合得到曲司氯铵，二苯羟乙酰氯与氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐的摩尔比为1.1～1.2:1。步骤②中所述的催化氢化脱去甲基的过程中通过氮气置换，然后通氢气。步骤③中所述的反应温度为45-50℃，反应时间为10小时。步骤④中的缩合过程中，加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时。

所述的一种曲司氯铵合成工艺，具体步骤如下：

①制备二苯羟乙酰氯：将二苯羟乙酸50g、氯化亚砜130g，加入反应瓶中，回流反应5小时，减压回收未反应的SOCl₂，然后加入正己烷重结晶，得二苯羟乙酰氯49g；

②制备去甲托品醇：在高压釜中，加入α-托品醇100g，溶于甲醇500mL，加入10%Pd/C 1g、盐酸50g，通氮气置换，然后通氢气至1atm，升温至60℃，保温反应2小时，降至室温，卸压后过滤出催化剂，减压蒸干溶剂，得到去甲托品醇33g；

③制备氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐：在反应瓶中加入去甲托品醇33g，三乙胺60g，1,4-二氯丁烷120g，在45-50℃下加入乙腈300mL，搅拌反应10小时后，出现白色固体，停止搅拌，过滤，固体用乙腈洗涤，干燥得氯化（3α-去甲托品醇）-8-螺-1-吡咯铵盐40g；