[发明专利]瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司研制开发，化学名为：[S-[R,S-(E)]]-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)胺基]-嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸钙(酸与钙离子的摩尔比为2：1)，结构如下：

瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的新一代他汀类血脂调节药，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。

目前，关于瑞舒伐他汀钙的合成方法有很多种，其中：

方法一、最早由EP0521471报道的路线如下：

该方法以对氟苯甲醛为原料，需经过13步反应才能得到瑞舒伐他丁钙。且侧链化合物10市售价格十分昂贵；若自行合成，很难得到高光学纯度的侧链化合物10。此外，该路线中多步反应的后处理均需要柱层析，不适合工业化应用。

方法二、WO0049014公开了以下合成路线：

该方法所用的侧链化合物20（即本发明所用的式V化合物），虽然可通过现有的制备方法(如Tetrahedron:Asymmetry,18(20),2454-2461,2007)制得高纯度的侧链化合物20。然而该路线中，第六步的Wittig反应条件苛刻(如反应温度为-75℃，需要深冷设备)，且后处理极其繁琐，因此也不适合工业化应用。

方法三、CN101376647A报道了以下合成路线：

该方法同样使用了侧链化合物20，虽然Wittig反应的温度有所提升高(可采用-25~-40℃)，但是仍然需要冷冻设备，且反应中还需要大量的2,2,6,6-四甲基哌啶(其摩尔量是该反应底物的4-5倍)，以及正丁基锂，而正丁基锂的运输、保存、使用和后处理都很危险，因此也不适合工业化应用。

因此，仍然需要研发一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的瑞舒伐他汀钙的制备方法。

发明内容

本发明一个目的是提供一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的瑞舒伐他汀钙的制备方法。

本发明另一个目的是提供一类制备简便、生产成本低的瑞舒伐他汀钙的中间体及其制备方法。

在本发明第一方面中，提供了一种结构如式A所示的中间体化合物；

其中，R为COOCH₃、CH₂OH、CH₂Br、或

在另一优选例中，所述的式A所示的中间体化合物为式II所示的中间体、式III所示的中间体、式IV所示的中间体、式VI所示的中间体或式VII所示的中间体：

在本发明第二方面中，提供了式II所示中间体的制备方法，它包括步骤：在C_1～4卤代烃类溶剂中，将式I化合物与甲磺酰氯进行反应，从而形成式II化合物。

在本发明第三方面中，提供了式III所示中间体的制备方法，它包括步骤：在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，将式II化合物进行还原反应，从而形成式III化合物。

在另一优选例中，所述的还原剂选自下组：二异丁基氢化铝、四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、或其组合；更优选二异丁基氢化铝。

在另一优选例中，所述的式II化合物按本发明第二方面所述的制备方法制得。

在本发明第四方面中，提供了式IV所示中间体的制备方法，它包括步骤：在C_1～4卤代烃类溶剂中，在溴化试剂的存在下，将式III化合物进行溴化反应，从而形成式IV化合物。

在另一优选例中，式III化合物和溴化试剂摩尔比为1：0.5～5(更优选1：0.6～2)。

在另一优选例中，所述的式III化合物按本发明第三方面所述的制备方法制得。