[发明专利]一锅法合成手性氨基硼酸酯中间体的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种“一锅法”合成手性α-氨基硼酸酯中间体的方法。

背景技术：

硼酸类化合物是有机化合物中极其重要的一类化合物，由于其独特的结构特征，具备良好的生物活性和药理作用，被广泛应用于合成潜在的酶抑制剂和反馈控制药物转运聚合物。而α-氨基硼酸更被认为是丝氨酸蛋白酶抑制剂的药效团，这类抑制剂能够可逆性地占据酶和底物作用的空间，使蛋白水解酶不能与底物多聚蛋白结合而水解相应的肽键，因而被制成包括凝血酶，肽键内切酶和二肽基肽酶等多种蛋白酶的抑制剂（如化合物E）。而丝氨酸蛋白酶还能调节细胞内和细胞外的蛋白水解酶水平，同时又是一种自由基清除剂和许多细胞因子的携带者和调节剂，所以α-氨基硼酸类似物还具有抗AIDS和抗肿瘤的活性（如化合物A，B，C和D）。基于上述广泛的药理和生物活性，近年来，α-氨基硼酸引起了国内外生物化学家和药物化学家的广泛关注。

目前，合成手性α-氨基硼酸酯结构片段的方法主要有以下两种合成策略：

第一种：基于Matteson重排反应策略合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯（B）：中国专利CN200580017645，WO2009004350和WO2009036281均报道了基于Matteson重排反应合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯用于硼替佐米的合成。该合成方法存在严重的缺点：需要四步化学转化，工艺步骤繁琐，一些工艺条件要求比较苛刻，有两步反应均需要在超低的温度（零下50至零下60摄氏度）下进行，所以工业化大量生产该关键中间体用于硼替佐米的合成时，产能将会受到极大的限制。

第二种：联硼酸酯对亚胺C=N双键的不对称催化加成反应，一步构建手性α-氨基硼酸酯结构片段：

中国专利CN101812026中报道了铜催化的联硼酸频那醇酯（2）对R-（+）-N-（3-甲基亚丁基）-1-苯乙胺（1）的加成反应，通过R-（+）-1-苯乙胺的手性诱导作用合成（3），化合物（3）在氢气的氛围下，通过钯碳催化脱除氨基的保护基团，从而构建合成硼替佐米的关键中间体——手性α-氨基硼酸酯（(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯）结构片段（4）。但是，该专利并没有报道该关键中间体的立体化学数据（ee值），而且，铜盐催化的联硼酸酯对亚胺C=N双键的不对称加成反应需要在溶剂加热回流的条件下才能完成，下一步脱除氨基保护基团的方法是在钯碳催化下的才能完成，增加了反应设备的成本和安全隐患，不利于工业化生产的实施。

中国专利CN101781326中报道了1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜（6）催化联硼酸酯（7）加成N-（亚磺酰基）异戊醛亚胺（5）生成N-取代手性α-氨基硼酸酯结构片段（8），该片段在酸性条件下即可脱保护生成手性α-氨基硼酸（9）。与中国专利CN101812026一样，该文献没有报道具体的立体化学数据（ee值），而且，使用的催化剂1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜（6）的制备条件极其苛刻，需要严格的无水，无氧的操作环境，而且该催化剂保存也麻烦；另外一个方面，该专利中涉及使用的联硼酸酯类化合物（7）需要预先制备，没有现成的工业化产品，无疑为该专利技术的进一步工业化应用增加了障碍。

文献（J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911）报道了一种1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜（6）催化联硼酸频那醇酯（2）加成N-（叔丁基亚磺酰基）异戊醛亚胺（10）生成N-取代手性α-氨基硼酸酯结构片段（11），该片段在酸性条件下，室温反应即可脱保护生成手性α-氨基硼酸酯（4）。但是，同中国专利CN101781326一样的原因，由于制备催化剂——1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜（6）的条件极其苛刻，需要无水无氧的操作条件，仍然成为该方法的工业化应用前景的一大瓶颈。