[发明专利]1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制备、抗炎和抗肿瘤活性及应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的17种化合物(式中R为H或者CH₂C₆H₅，当R为H时AA选自L-Ala，L-Ile，L-Phe，L-Asp(OBzl)，L-Leu，L-Val，L-Tyr，L-Glu(OBzl)，L-Arg(NO₂)，L-Trp，L-Met，L-Thr，L-Lys(Z)，L-Ser(Me)，L-Gly残基；当R为CH₂C₆H₅时AA-OBzl共同为OBzl)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的抗炎活性和抗肿瘤活性。因而通式I的17种化合物具有抗炎和抗肿瘤双重作用，可作为肿瘤预防和治疗剂使用。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的健康。根据WHO公布的数据，2020年全世界癌症发病率将增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。在抗癌药物的研究中，从生物体中寻找天然的抗肿瘤活性成分成为寻找新的先导化合物的一个重要途径。全球应用的175种抗癌药物中，有57％直接或间接来源于天然产物。 

β-咔啉类生物碱衍生物是一类天然产物，近年来，其抗肿瘤活性引起人们的关注。发明人在长期的研究中发现，β-咔啉的抗肿瘤活性与其平面结构及1位取代基团有关。在1位引入适当的取代基能够产生非细胞毒类抗肿瘤化合物。 

邻羟基苯甲酰氨基酸是优秀的抗炎基团。发明人根据长期研究经验认识到，把邻羟基苯甲酰氨基酸连接到β-咔啉的1位，不仅可以产生抗肿瘤活性强和毒性低的新型抗肿瘤化合物，而且可以使化合物获得抗炎作用。炎症在肿瘤发生、发展和转移等阶段发挥着重要作用。临床研究也表明，抗炎症的药物可在一定程度上减少炎症部位发生癌变。按照这种认识，本发明提出具有抗炎和抗肿瘤双重作用的化合物。 

发明内容

本发明的内容之一是提供通式I代表的17种化合物，式中R为H或者CH₂C₆H₅，当R为H时AA选自L-Ala，L-Ile，L-Phe，L-Asp(OBzl)，L-Leu，L-Val，L-Tyr，L-Glu(OBzl)，L-Arg(NO₂)，L-Trp，L-Met，L-Thr，L-Lys(Z)，L-Ser(Me)，L-Gly残基；当R为CH₂C₆H₅时 AA-OBzl共同为OBzl 

(1)通过卤代烷的亲核取代将5-甲酰水杨酸与溴苄反应生成5-甲酰水杨酸苄酯； 

(2)通过Pictet-Spengler缩合将5-甲酰水杨酸苄酯与色胺反应生成1-(4-羟基-3-苄氧羰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉； 

(3)用高锰酸钾将1-(4-羟基-3-苄氧羰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉氧化成1-(4-羟基-3-苄氧羰基-苯基)-3，4-二氢-β-咔啉； 

(4)在二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，5-甲酰水杨酸与L-氨基酸苄酯生成4-羟基-3-甲酰氨基酸苄酯基苯甲醛； 

(5)4-羟基-3-甲酰氨基酸苄酯基苯甲醛与色胺进行Pictet-Spengler缩合生成1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸苄酯基-苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉； 

(6)用高锰酸钾将1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸苄酯基-苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉氧化成1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸苄酯基-苯基)-3，4-二氢-β-咔啉。 

本发明的第三个内容是评价通式I代表的17种化合物的抗肿瘤活性。 

本发明的第四个内容是评价通式I代表的17种化合物的抗炎活性。 

本发明的第五个内容是阐明通式I代表的17种化合物在制备抗炎和抗肿瘤双重活性药物中的应用。 

附图说明