[发明专利]7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法有效
| 申请号： | 201210200663.9 | 申请日： | 2012-06-18 |
| 公开（公告）号： | CN102703559A | 公开（公告）日： | 2012-10-03 |
| 发明（设计）人： | 宋文同;谢鸿霞;吕志涛;郭振兴;姚松芝 | 申请（专利权）人： | 山东诚创医药技术开发有限公司 |
| 主分类号： | C12P35/02 | 分类号： | C12P35/02 |
| 代理公司： | 山东济南齐鲁科技专利事务所有限公司 37108 | 代理人： | 宋永丽 |
| 地址： | 250101 山东省*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氨基 甲基 吡啶 噻唑 头孢 羧酸 盐酸 制备 方法 | ||
1.7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
①制备7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物：将苯酚及7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反应容器中，保温反应完全后，加入析晶溶剂进行析晶，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物：
（Ⅱ） （Ⅲ） ；
②制备7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物：将步骤①中得到的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物加入缓冲盐溶液中，加入固定化青霉素酰化酶水解，通过氨水调节pH至反应完全，酸化析晶，得到7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物：
（I）。
2.根据权利要求1所述的7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，其特征在于：步骤①中7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物与苯酚的质量体积比为：1:0.5-5。
3.根据权利要求1所述的7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的析晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的任一种，苯酚与析晶溶剂的体积比为1：5-15。
4.根据权利要求1所述的7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的保温反应温度为：40-60℃，反应时间为：3-5小时，析晶温度为0-20℃。
5.根据权利要求1所述的7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的氨水浓度为5%，7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物与缓冲盐溶液的质量体积比为：1:4-8；固定化青霉素酰化酶与7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物的质量比为0.2-2:1。
6.根据权利要求1所述的7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，其特征在于：包括下述制备步骤：
①制备7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物：将60L苯酚加入反应容器中，搅拌下加入30kg 7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物，45-50℃下保温反应3小时至反应完全，加入乙酸乙酯 600L，搅拌1小时，然后降温到0-5℃，搅拌析晶1小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，在40℃下真空干燥8小时，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物23kg；
②制备7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物：将23kg7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物和138L pH为7.8的磷酸缓冲液加入反应器中，搅拌下用5%氨水调pH为8.0~8.5，加入15.3kg固定化青霉素酰化酶，升温至25-30℃开始反应，用5％氨水调pH为8.0-8.5至反应完全，过滤，用磷酸缓冲液洗涤水解酶，滤液降温至0-5℃，再用盐酸调pH为1.3-1.5，继续搅拌析晶1小时，过滤，水洗，在40℃下真空干燥8小时，得到7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物15.3kg。
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