[发明专利]7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品，是一种7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法。

背景技术

7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物是头孢洛林酯的关键中间体，头孢洛林酯属于第五代头孢菌素类抗菌药。该药主要用于治疗细菌性肠炎、急性细菌性皮肤感染和各种皮肤组织感染等。由于该药为日本武田制药公司开发，美国一家公司于2010年10月才获权上市销售，因此，对于头孢洛林酯的中间体公开的技术内容较少，虽然，在期刊及膦酰基头孢烯化合物专利中公开了部分内容，但是，其收率较低，一般在65%左右，由于反应条件要求较高，使制备成本较高，并且其纯度也较难达到较高标准，所以较难工业化生产，导致头孢洛林酯药的售价高，给患者带来较大的经济负担。

发明内容

本发明的目的是，提供一种7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，使其反应温和，生产成本低。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，包括如下步骤：

①制备7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物：将苯酚及7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物加入反应容器中，保温反应完全后，加入析晶溶剂进行析晶，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物：

（Ⅱ）                                                                                    （Ⅲ）   ；

②制备7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物：将步骤①中得到的7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物加入缓冲盐溶液中，加入固定化青霉素酰化酶水解，通过氨水调节pH至反应完全，酸化析晶，得到7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物：

                                                                                              （I）。

所述的步骤①中7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物与苯酚的质量体积比为：1:0.5-5。  

所述的步骤①中所述的析晶溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的任一种，苯酚与析晶溶剂的体积比为1：5-15。

所述的步骤①中所述的保温反应温度为：40-60℃，反应时间为：3~5小时，析晶温度为0-20℃。

所述的步骤②中所述的氨水浓度为5%，7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物与缓冲盐溶液的质量体积比为：1:4-8；固定化青霉素酰化酶与7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物的质量比为0.2-2:1。

所述的一种7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸化物的制备方法，包括下述制备步骤：

①制备7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物：将60L苯酚加入反应容器中，搅拌下加入30kg7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物，45-50℃下保温反应3小时至反应完全，加入乙酸乙酯 600L，搅拌1小时，然后降温到0-5℃，搅拌析晶1小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，在40℃下真空干燥8小时，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸碘化物23kg；