[发明专利]含有达格列嗪丙二醇水合物的药物制剂

说明书

本申请是申请日为2008年3月21日、申请号为200880016902.7、发明名称为“含有达格列嗪丙二醇水合物的药物制剂”的中国国家申请的分案申请。本申请对2007年3月22日提交的系列号为60/896,286的美国临时申请要求优先权。

技术领域

本发明提供速释药物制剂，其包括含有钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂达格列嗪(dapaglilozin)或其丙二醇水合物的片剂或胶囊制剂。

背景技术

全世界有至少1亿7千1百万人患有II型糖尿病(NIDDM)，该疾病的特征是：由于肝脏葡萄糖过度产生和外周胰岛素抵抗导致高血糖。高血糖被认为是发展糖尿病并发症的主要风险因素，并且可能直接导致晚期NIDDM中所见到的胰岛素分泌损害。因此，NIDDM患者的血浆葡萄糖水平的一贯控制能够抵消晚期疾病中所见到的糖尿病并发症的发展和β细胞衰竭。血浆葡萄糖正常在肾脏的肾小球中被过滤，并且在近端小管处被主动重吸收。SGLT2似乎是负责在该部位重吸收葡萄糖的主要转运蛋白。预期肾脏中钠依赖性葡萄糖转运蛋白SGLT2的选择性抑制剂通过增强尿中葡萄糖的排泄而使血浆葡萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性以及延迟糖尿病并发症的发展。

美国专利No.6,515,117(其公开内容通过引用整体并入本文)公开了一种口服活性SGLT2抑制剂-结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(下文称为达格列嗪)：

2007年6月28日提交的系列号为11/765,481的美国申请(作为US2008-0004336A1公布)公开了达格列嗪的(S)-丙二醇((S)-PG)水合物形式和(R)-丙二醇((R)-PG)水合物形式。(S)-丙二醇水合物被称为SC-3形式并且具有如(Ia)所示的结构。

(R)-丙二醇水合物被称为SD-3形式并且具有如(Ib)所示的结构。

2007年6月28日提交的作为US2008-0004336A1公布的系列号为11/765,481的美国申请(其公开内容通过引用全文并入本文)提供了制备达格列嗪的(S)-PG水合物和(R)-PG水合物的方法。

发明内容

根据本发明，提供了设计用于速释、可为胶囊制剂或片剂制剂形式的口服用药物制剂，其包含具有结构(I)的达格列嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、混合溶剂合物或复合物作为药物(公开于美国专利No.6,515,117中，其通过引用全文并入本文)和其药学上可接受的载体：

在一个实施方案中，达格列嗪是如化合物(Ia)所示的其(S)-丙二醇((S)-PG)水合物(SC-3)形式：

化合物Ia

化合物Ia的制备公开在2007年6月28日提交的系列号为11/765,481，公开号为2008-0004336A1的美国申请和2006年6月28日提交的临时申请No.60/817,118中，二者的公开内容通过引用全文并入本文。

在另一个实施方案中，达格列嗪是如化合物(Ib)所示的其(R)-丙二醇((R)-PG)水合物(SD-3)形式：

化合物Ib

化合物Ib的制备公开在2007年6月28日提交的系列号为11/765,481、公开号为2008-0004336A1的美国申请和2006年6月28日提交的临时申请No.60/817,118中，二者的公开内容通过引用全文并入本文。

在本发明的一个实施方案中，本发明的速释药物制剂为用于填充到胶囊中或形成片剂的原料颗粒(stock granulation)形式(例如颗粒、珠粒(bead)和/或微粒(beadlets))，其包含：

a)达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物；

b)一种或多种填充剂；

c)任选的一种或多种粘合剂；

d)任选的一种或多种崩解剂；

e)任选的一种或多种助流剂和/或抗粘着剂；

f)任选的一种或多种润滑剂。