[发明专利]一种R-高喜树碱中间体的制备方法

权利要求书

1.一种R-高喜树碱中间体R-CDE环(I)的制备方法，其化学结构如下：

式中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，

具体步骤为：

1)将(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱作用下，使(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)酰基烯醇化为锂盐，经过不对称Aldol缩合反应获得高光学纯的化合物(V)：

其中R₁为氢或C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为氢、C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基，

所说的强碱选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚或苯中的一种或几种，反应温度为-10℃～-100℃，反应时间控制在0.5～5小时；

2)在碱性条件下将化合物(V)经过“一锅法”脱除硅醚保护和酰胺水解获得酸衍生物，最后在酸催化下环合成光学纯的化合物(I)：

脱硅醚保护所用试剂为碱和20％-30％的过氧化氢的混合物，酰胺水解和脱硅醚保护所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯，环合生成化合物I所用酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸中的一种或几种，反应温度为0℃～60℃，反应时间控制在6-24小时。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中R₁为C₁～C₅的直链烷基；R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤1)中所用碱为二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤1)中所用溶剂为四氢呋喃或乙醚。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤1)中所用溶剂为四氢呋喃或乙醚。

6.如权利要求1、2或5所述的方法，其特征在于步骤1)中反应温度为-78℃～-100℃。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤1)中反应温度为-78℃～-100℃。

8.如权利要求1、2、5或7所述的方法，其特征在于步骤2)中R₁为C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

9.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤2)中R₁为C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。

10.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤2)中R₁为C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基。